Prospektiivinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus, jolla arvioidaan turvallisuutta ja tehoa sellaisten oireisten, iskeemisten ja kroonisten kongestiivinen sydämen vajaatoimintapotilaiden hoidossa, joiden LVEF on ≤40 % tuoreista, viljelemättömistä, autologisista, rasvaperäisistä regeneratiivisista lipospiraattisoluista.

Tutkimuksen kuvaus Tutkimuksen tavoitteena on tutkia potilaita, joilla on krooninen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (iHF) ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) vähintään 40 % huolimatta parhaasta yhden retrogradisen sydämensisäisen hoidon turvallisuudesta ja tehosta. Viljelmättömien, autologisten, rasvasta peräisin olevien regeneratiivisten solujen (UA-ADRC:t) injektio laskimoon (i.cv.) lipoaspiraattia hoitopisteessä. Solut eristetään käyttämällä Transpose® RT / Matrase System -järjestelmää (InGeneron, Houston, TX, USA) pienen, langattoman ilmapallokatetrin kautta, joka viedään sepelvaltimoontelon läpi ja sijoitetaan sepelvaltimolaskimoon kiinnostavassa kohdassa. , verrattuna parasta lääketieteellistä hoitoa saaviin potilaisiin.

Tässä tutkimuksessa oletetaan, että iHF:n hoito ilmapalloilla tehostetulla i.cv. lipoaspiraatista eristettyjen UA-ADRC:iden injektio hoitopisteessä Transpose RT / Matrase -järjestelmällä (InGeneron) on turvallinen ja tehokas ja tehokkaampi kuin paras lääkehoito.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida iHF:n hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta yhdellä, ilmapalloilla tehostetulla retrogradisella i.cv:llä. UA-ADRC:iden injektio. Teho osoitetaan paremmuustutkimussuunnitelmassa vertaamalla sydämen magneettiresonanssikuvauksella (cMRI) tai sydämen CT:llä osoitettua parannusta yleisissä sydämen toiminnallisissa parametreissa ja kliinisillä päätepisteillä yhden i.cv:n jälkeen. UA-ADRC:iden injektio parhaaseen lääketieteelliseen hoitoon. Turvallisuus osoitetaan raportoimalla merkittävistä haitallisista sydäntapahtumista (MACE) ja muista haittatapahtumista.

Yhteensä n = 36 potilasta, joilla on iHF ja alentunut LVEF (≤40 %), määrätään satunnaisesti i.cv:hen. joko UA-ADRC:n injektio (UA-ADRCs Group; n=24) tai paras lääkehoito (kontrolliryhmä; n=12). Ilmoittautuminen tapahtuu enintään neljällä opintopaikalla, mukaan lukien Kansallinen Tutkimusjohtajan Tiedekeskus (Dr. Abay Baigenzhin) Astanassa (Kazakstan) ottaa tutkimukseen mukaan 36 potilasta. Tutkimuksen kesto on aika, jolloin potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, ja se kestää 6 kuukautta. Yksilöllinen seuranta-aika hoidon jälkeen on 6 kuukautta.

Seurannan aikataulu on seuraava. Seurantakäynnit tehdään 1, 3 ja 6 kuukautta hoidon jälkeen. Seurantakäynti sisältää arvioinnin cMRI:llä tai cCT:llä, fyysiset tutkimukset mukaan lukien kaikukardiografia, potilaiden raportoimat tuloskyselyt, lääkityksen käytön valvonnan, sydänsairauksien vuoksi tapahtuneiden sairaalahoitojen lukumäärän ja haittatapahtumien seurannan (mukaan lukien MACE). Niille kontrolliryhmän potilaille, jotka ovat lopettaneet 1, 3 ja 6 kuukauden seurantakäynnit, tarjotaan myös kantasoluhoitoa. Kaikille molempien ryhmien jäljellä oleville potilaille tarjotaan osallistumista myöhempään rekisteritutkimukseen 12 ja 24 kuukauden seurantakäynneille, joihin voi sisältyä fyysisiä tutkimuksia, potilaiden raportoimia tuloskyselyitä, lääkkeiden käyttöä ja sydänsairauksien vuoksi tehtyjen sairaalahoitojen määrää. ja haittatapahtumien seuranta (mukaan lukien MACE) ja cMRI tai cCT. Näitä pitkän aikavälin tietoja verrattaisiin vastaaviin perustietoihin.

Ensisijainen päätepiste on sydämen toiminta, jota edustaa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) kuuden kuukauden kohdalla, joka on arvioitu sydämen MRI:llä (cMRI) tai cCT:llä. Hoidon onnistuminen määritellään LVEF:n suhteelliseksi nousuksi 15 % lähtötasosta 6 kuukauden seurantaan. Hoidon menestystä odotetaan 65 %:lla hoitoryhmän potilaista ja 10 %:lla kontrolliryhmän potilaista. Toissijaiset päätepisteet arvioidaan lähtötilanteessa ja 6 kuukautta hoidon jälkeen, ja niihin kuuluvat:

1. n-terminaalinen pro-b-tyypin natriureettinen peptidi (NT-proBNP),
2. 6 minuutin kävelytesti,
3. Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) -pisteet,
4. sairaalahoidon tarve sydänsairauksien, sydämeen liittyvän kuoleman vuoksi,
5. hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus (mukaan lukien MACE),
6. Vain cMRI-potilailla: vasemman kammion arpikudoksen suhteellinen määrä, vasemman kammion härkäsilmän segmentaaliset supistumisalueet.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, monikeskus, turvallisuutta ja tehoa koskeva tutkimus iHF-potilailla, jossa verrataan parasta saatavilla olevaa lääketieteellistä hoitoa sekä ilmapallolla tehostettua yksittäistä i.cv:tä. lipoaspiraatista eristettyjen UA-ADRC:iden injektio hoitopisteessä käyttämällä Transpose RT/Matrase -järjestelmää (InGeneron) 24 potilaalle parhaaseen saatavilla olevaan lääkehoitoon 12 potilaalle kontrolliryhmässä.

Tausta Sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarkti (MI) ovat seurauksia iskeemisestä sydänsairaudesta (IHD) [1]. Viime vuosina solupohjaiset hoidot ovat nousseet lupaavaksi strategiaksi iskeemisen sydänlihaksen uudelleenmuodostukseen [2-4]. Asiaan liittyvien kliinisten tutkimusten yleisesti pettymys tuotti kuitenkin tarpeen kehittää uusia, tehokkaampia solupohjaisia ​​hoitoja MI:n hoitoon. Tässä suhteessa on huomattava, että kroonisen MI:n (eli potilaiden, joilla on aikaisempi MI) (CMI) hoito vaatii erilaista lähestymistapaa kuin akuutin MI:n (AMI) hoito.

Pluripotenttien kantasolujen määrän on raportoitu olevan merkittävästi suurempi rasvakudoksessa kuin luuytimessä (5–10 % vs. 0,1 %) [12]. Tuoreilla, viljelemättömillä, modifioimattomilla, autologisilla rasvaperäisillä regeneratiivisilla soluilla (UA-ADRC) on se etu viljelmästä laajennettuihin rasvaperäisiin kantasoluihin (ASC) verrattuna, että UA-ADRC:t mahdollistavat välittömän käytön hoitopisteessä yhdistettynä alhaiseen turvallisuuteen. huolenaiheita, koska viljelyä tai modifiointia ei käytetä.

Useat eläinmalleilla tehdyt kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet UA-ADRC:iden potentiaalin AMI:n hoidossa [13-15], ja ensimmäinen kliininen tutkimus (APOLLO) osoitti lupaavia alustavia tuloksia [16]. Julkaisimme äskettäin tulokset prekliinisestä sikatutkimuksesta, joka koski kroonisen iskeemisen sydämen vajaatoiminnan (> 4 vk MI:n jälkeen) hoitoa UA-ADRC:illä [28]. Tämä tutkimus osoitti, että UA-ADRC:iden retrogradinen annostelu kroonisen iskeemisen sydämen vajaatoiminnan sikamallissa paransi merkittävästi sydänlihaksen toimintaa, lisäsi sydänlihaksen massaa ja vähensi arpikudoksen muodostumista. Osana tätä tutkimusta suoritettiin näyttöön perustuva systemaattinen kirjallisuuskatsaus PRISMA-ohjeiden mukaisesti tutkiakseen prekliinisiä tutkimuksia iHF:n hoidosta kantasoluilla [28].

Alustavat tulokset tutkimuksesta, johon osallistui 28 kroonista iskeemistä kardiomyopatiaa sairastavaa potilasta Eräässä tutkimuksessa, jossa arvioitiin stromaalisen vaskulaarisen fraktion (neulakatetrilla sydänlihakseen) antamisen turvallisuutta ja alustavaa tehoa, mukaan lukien 28 potilasta, joilla oli krooninen iskeeminen kardiomyopatia, kirjoittajat raportoivat tuloksia kuuden minuutin kävelytesti ja LVEF lähtötilanteessa sekä kolme ja kuusi kuukautta (lisätesteillä klo 12 kuukautta tarvittaessa) hoidon jälkeen. LVEF lisääntyi lähtötilanteesta kolmen ja kuuden kuukauden seurantaan. Kuuden minuutin kävelytestin tulokset osoittivat suorituskyvyn lisääntyneen noin 80 metriä lähtötasosta kolmen, kuuden ja kahdentoista kuukauden seurantaan [18].

Alkuperäisen avoimen pilottitutkimuksemme tulokset potilailla, joiden mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit ovat verrattavissa nyt suunniteltuun satunnaistettuun prospektiiviseen tutkimukseen. Tämän satunnaistetun tutkimuksen pilottivaiheen tutkimus tehtiin yhteistyössä National Scientific Medical Centerin kanssa, Astana, Kazakstan. Mukaan otettiin kuusi potilasta (viisi miestä, yksi nainen, NYHA-luokka III, ikä 61,3 ± 6,2 vuotta), joilla diagnosoitiin krooninen iskeeminen sydämen vajaatoiminta eikä oireet tai toiminta parantuneet normaalihoidon jälkeen vähintään kuukauden ajan. Kaikilla potilailla oli dokumentoitu sepelvaltimotauti, jossa oli näyttöä sydänlihasvauriosta ja vasemman kammion toimintahäiriöstä. Viisi kuudesta osallistujasta esitti LVEF:n ≤40 %. Kaikille potilaille tehtiin rasvaimu tietoisessa sedaatiossa ja paikallispuudutuksessa. Lipoaspiraattia käsiteltiin vakiintuneen InGeneron-menettelyn mukaisesti solususpension tuottamiseksi stromaalisesta verisuonifraktiosta, joka sisälsi UA-ADRC:t, käyttämällä Transpose® RT/Matrase System -järjestelmää (InGeneron, Houston, TX, USA). Tämä soluvalmiste injektoitiin retrogradisesti sepelvaltimoontelon kautta vastaavaan sepelvaltimolaskimoon. Kiinnostavin tulos oli LVEF:n muutos (mRI:llä arvioituna) lähtötasosta 3–6 kuukauteen. Viidellä kuudesta potilaasta LVEF:n havaittiin paranevan. Lisäksi raportoidut haittatapahtumat liittyivät lievään mustelmiin/turvotukseen/puntukseen rasvaimukohdassa vatsan alueella. HF-oireista johtuvia sairaalahoitoja tai terveyden heikkenemistä ei ollut koko alkuseurantavaiheen aikana.

UA-ADRC:iden käytön perusteet ja tulokset

UA-ADRC:illä on useita etuja muihin solutyyppeihin verrattuna, joita käytetään ja/tai tutkitaan regeneratiivisessa soluterapiassa:

• UA-ADRC:t eivät jaa eettisiä huolenaiheita tai teratomien muodostumisriskiä, ​​kuten on raportoitu alkion kantasoluista [19-21].
• Kummallakaan UA-ADRC:llä ei ole yhteistä tuumorigeneesin riskiä [22-24].
• Koska UA-ADRC:t ovat autologisia soluja, jotka eivät kanna HLA-epäsopivuuden riskiä [25-27].
• Rasvakudos on suhteellisen helppo kerätä useimmilta potilailta rasvaimulla. Lisäksi viljelemättömät verisuoniin liittyvät MSC:t voivat edustaa jopa 12 % SVF-solujen kokonaispopulaatiosta [28], kun taas vain 0,001–0,1 % luuytimen tumallisten solujen kokonaispopulaatiosta katsotaan todellisiksi kantasoluiksi [31, 32]. .
• Rasvakudoksen kerääminen rasvaimulla on tyypillisesti vähemmän invasiivista kuin luuytimen kerääminen [31, 33, 34] minirasvaimulla.
• Uusien UA-ADRC:iden käyttö mahdollistaa välittömän käytön hoitopisteessä [14, 41-43].
• Kun UA-ADRC:itä käytetään saman kirurgisen toimenpiteen aikana autologisella ja homologisella tavalla, Euroopan lääkevirasto ei ole pitänyt niitä pitkälle kehitetyn terapian lääkkeinä (ATMP) [40].
• Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että UA-ADRC:t eivät ole huonompia tai jopa parempia kuin ASC:t esimerkiksi sydämen toiminnan pelastamisessa akuutin sydäninfarktin jälkeen [48], luun regeneraatiossa [50] ja jänteen regeneraatiossa [51] (katso myös [4]). .

Optimaalisen järjestelmän UA-ADRC:iden tarjoamiseksi hoitopisteessä tulisi kyetä eristämään mahdollisimman paljon eläviä ADRC:itä mahdollisimman pienestä määrästä rasvakudosta mahdollisimman lyhyessä ajassa ja tarjoamaan solut suurimmalla mahdollisella pitoisuudella lopullinen solususpensio. Tässä suhteessa kirjallisuudessa on osoitettu, että Transpose RT / Matrase -järjestelmä (InGeneron, Houston, TX, USA) on tehokkain menetelmä elävien solujen tuoton (eli elävien solujen lukumäärän / ml lipoaspiraattia).

Erityisesti oletamme, että (i) Transpose RT/Matrase -järjestelmällä (InGeneron) eristetty UA-ADRC:iden yksi i.cv-injektio on turvallinen ja tehokas iHF:n hoidossa, (ii) tämä hoito on tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuin vain ohjeisiin perustuva lääkehoito, ja (iii) UA-ADRC:iden i.cv-injektio saa mahdollisesti laajan hyväksynnän, jos turvallisuus ja tehokkuus ovat korkeampia kuin Tämä ja seuraavat satunnaistetut, kontrolloidut monikeskustutkimukset osoittavat normaalin enimmäislääkehoidon.