Um estudo prospectivo, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico para avaliar a segurança e a eficácia do tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica, isquêmica e sintomática com FEVE ≤40% com células regenerativas frescas, não cultivadas, autólogas e derivadas do tecido adiposo isoladas de lipoaspirado.

Descrição do estudo O objetivo do estudo é investigar em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica (ICH) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) igual ou inferior a 40%, apesar do melhor tratamento médico, segurança e eficácia de um único intracardíaco retrógrado injeção venosa (i.cv.) de células regenerativas não cultivadas, autólogas e derivadas de tecido adiposo (UA-ADRCs) isoladas de lipoaspirado no local de atendimento. As células serão isoladas utilizando o Sistema Transpose® RT/Matrase (InGeneron, Houston, TX, EUA) através de um pequeno cateter balão over-the-wire, avançado através do seio coronário e localizado dentro de uma veia coronária no local de interesse , versus pacientes em melhor tratamento médico.

Este estudo levanta a hipótese de que o tratamento da iHF com i.cv aprimorado por balão. a injeção de UA-ADRCs isolados de lipoaspirado no local de atendimento usando o sistema Transpose RT / Matrase (InGeneron) é segura e eficaz e é mais eficaz do que o melhor tratamento médico.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança e eficácia do tratamento da iHF com um único i.cv retrógrado aprimorado por balão. injeção de UA-ADRCs. A eficácia será demonstrada em um desenho de estudo de superioridade comparando a melhora nos parâmetros funcionais cardíacos globais demonstrados usando ressonância magnética cardíaca (cMRI) ou tomografia computadorizada cardíaca, e por desfechos clínicos após um único i.cv. injeção de UA-ADRCs, para melhor tratamento médico. A segurança será demonstrada através da notificação de eventos cardíacos adversos maiores (MACE) e outros eventos adversos.

Um total de n = 36 pacientes com ICV e FEVE reduzida (≤40%) serão aleatoriamente designados para i.cv. injeção de UA-ADRCs (Grupo UA-ADRCs; n=24) ou melhor tratamento médico (Grupo Controle; n=12). As inscrições ocorrerão em até quatro locais de estudo, entre eles o Centro Nacional de Pesquisa Científica do Pesquisador Principal (Dr. Abay Baigenzhin) em Astana (Cazaquistão), inscreverá 36 pacientes no estudo. A duração do estudo é o tempo para inscrever os pacientes no estudo e levará 6 meses. O tempo de acompanhamento individual após o tratamento é de 6 meses.

O cronograma de acompanhamento é o seguinte. As visitas de acompanhamento ocorrerão 1, 3 e 6 meses após o tratamento. A visita de acompanhamento incluirá uma avaliação por cMRI ou cCT, exames físicos, incluindo ecocardiografia, questionários de resultados relatados pelo paciente, controle do uso de medicamentos, número de hospitalizações por problemas cardíacos e monitoramento de eventos adversos (incluindo MACE). Os pacientes do grupo de controle que terminaram as visitas de acompanhamento de 1, 3 e 6 meses também serão tratados com terapia com células-tronco. Todos os pacientes restantes em ambos os grupos serão convidados a participar de um estudo de registro subsequente para consultas de acompanhamento de 12 e 24 meses, que podem incluir exames físicos, questionários de resultados relatados pelo paciente, uso de medicamentos, número de hospitalizações por problemas cardíacos e monitoramento de eventos adversos (incluindo MACE) e cMRI ou cCT. Estes dados de longo prazo seriam comparados com os dados de referência correspondentes.

O endpoint primário deve ser a função cardíaca representada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em 6 meses avaliada por ressonância magnética cardíaca (cMRI) ou cCT. O sucesso do tratamento é definido como um aumento relativo de 15% da FEVE desde o início até o acompanhamento de 6 meses. O sucesso do tratamento é esperado em 65% dos pacientes no grupo de tratamento versus 10% no grupo de controle. Os endpoints secundários serão avaliados no início do estudo e 6 meses após o tratamento e incluirão:

1. peptídeo natriurético tipo pró-b n-terminal (NT-proBNP),
2. teste de caminhada de 6 minutos,
3. a pontuação do Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. necessidade de hospitalização devido a condições cardíacas, morte relacionada ao coração,
5. incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento (incluindo MACE),
6. Somente em pacientes com ressonância magnética: quantidade relativa de tecido cicatricial do ventrículo esquerdo, áreas de contração segmentar em olho de boi no ventrículo esquerdo.

Este é um estudo prospectivo, randomizado, controlado, multicêntrico, de segurança e eficácia em pacientes com iHF comparando o melhor tratamento médico disponível mais um i.cv único aprimorado com balão. injeção de UA-ADRCs isolados de lipoaspirado no local de atendimento usando o sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) em 24 pacientes, para melhor tratamento médico disponível em 12 pacientes no grupo controle.

Antecedentes A insuficiência cardíaca e o infarto do miocárdio (IM) são consequências da doença cardíaca isquêmica (DIC) [1]. Nos últimos anos, as terapias baseadas em células surgiram como uma estratégia promissora para regenerar o miocárdio isquêmico [2-4]. No entanto, o resultado geralmente decepcionante dos ensaios clínicos relacionados estabeleceu a necessidade de desenvolver terapias celulares novas e mais eficazes para o EM. A este respeito, é digno de nota que o tratamento do IAM crónico (ou seja, pacientes com IAM prévio) (IMC) requer uma abordagem diferente do tratamento do IAM agudo (IAM).

Foi relatado que a quantidade de células-tronco pluripotentes é significativamente maior no tecido adiposo do que na medula óssea (5% a 10% vs. 0,1%) [12]. Células regenerativas autólogas derivadas do tecido adiposo (UA-ADRCs) frescas, não cultivadas, não modificadas têm a vantagem sobre as células-tronco derivadas do tecido adiposo (ASCs) expandidas por cultura, pois as UA-ADRCs permitem uso imediato no local de atendimento, combinadas com baixa segurança preocupações, uma vez que nenhuma cultura ou modificação é aplicada.

Vários estudos experimentais em modelos animais demonstraram o potencial dos UA-ADRCs para o tratamento do IAM [13-15], e um primeiro ensaio clínico (APOLLO) mostrou resultados preliminares promissores [16]. Publicamos recentemente os resultados de um estudo pré-clínico em suínos sobre o tratamento da insuficiência cardíaca isquêmica crônica (> 4 semanas pós-IM) com UA-ADRCs [28]. Este estudo demonstrou que a administração retrógrada de UA-ADRCs em um modelo suíno de insuficiência cardíaca isquêmica crônica melhorou significativamente a função miocárdica, aumentou a massa miocárdica e reduziu a formação de tecido cicatricial. Como parte deste estudo, foi realizada uma revisão sistemática da literatura baseada em evidências, de acordo com as diretrizes PRISMA, para examinar estudos pré-clínicos sobre o tratamento de iHF com células-tronco [28].

Resultados preliminares de um estudo que incluiu 28 pacientes com cardiomiopatia isquêmica crônica Em um estudo que avaliou a segurança e a eficácia preliminar da administração da fração vascular estromal (por meio de um cateter de agulha no miocárdio), incluindo 28 pacientes com cardiomiopatia isquêmica crônica, os autores relataram resultados de o teste de caminhada de seis minutos e FEVE no início do estudo e três e seis meses (com testes adicionais aos 12 meses, se aplicável) após o tratamento. A FEVE aumentou desde o início até três e seis meses de acompanhamento. Os resultados de um teste de caminhada de seis minutos mostraram um aumento de desempenho de cerca de 80m desde o início até três, seis e doze meses de acompanhamento [18].

Resultados do nosso estudo piloto inicial aberto em pacientes com critérios de inclusão e exclusão comparáveis ​​ao estudo prospectivo randomizado agora desenhado. O estudo de fase piloto para este estudo randomizado foi conduzido em colaboração com o Centro Médico Científico Nacional, Astana, Cazaquistão. Foram incluídos seis pacientes (cinco homens, uma mulher, classe III da NYHA, idade 61,3±6,2 anos) com diagnóstico de insuficiência cardíaca isquêmica crônica e sem melhora dos sintomas ou função após terapia padrão por pelo menos um mês. Todos os pacientes apresentavam doença arterial coronariana documentada com evidência de lesão miocárdica e disfunção ventricular esquerda. Cinco dos seis participantes apresentaram FEVE ≤40%. Todos os pacientes foram submetidos à lipoaspiração sob sedação consciente e anestesia local. O lipoaspirado foi processado de acordo com o procedimento estabelecido pela InGeneron para produzir uma suspensão celular da fração vascular estromal incluindo UA-ADRCs usando o sistema Transpose® RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, EUA). Esta preparação celular foi injetada retrogradamente através do seio coronário na veia coronária correspondente. O principal desfecho de interesse foi a alteração da FEVE (avaliada por ressonância magnética) desde o início até 3-6 meses. Em cinco dos seis pacientes foi observada melhora da FEVE. Além disso, os eventos adversos relatados foram relacionados a leves hematomas/inchaço/vermelhidão no local da lipoaspiração na área abdominal. Não houve hospitalizações ou declínio da saúde devido a sintomas de IC durante toda a fase inicial de acompanhamento.

Justificativa e resultados para o uso de UA-ADRCs

Os UA-ADRCs têm várias vantagens sobre outros tipos de células utilizadas e/ou sob investigação para terapia celular regenerativa:

• Os UA-ADRCs não compartilham preocupações éticas nem o risco de formação de teratoma conforme relatado para células-tronco embrionárias [19-21].
• Nenhum dos UA-ADRCs compartilha o risco de tumorigênese [22-24].
• Porque UA-ADRCs são células autólogas que não apresentam o risco de incompatibilidade de HLA [25-27].
• O tecido adiposo é relativamente fácil de ser colhido na maioria dos pacientes por meio de lipoaspiração. Além disso, MSCs vasculares não cultivadas podem representar até 12% da população total de células SVF [28], enquanto apenas 0,001% -0,1% da população total de células nucleadas da medula óssea são consideradas células-tronco verdadeiras [31, 32] .
• A colheita de tecido adiposo por lipoaspiração é normalmente menos invasiva do que a colheita de medula óssea [31, 33, 34] com necessidade de mini lipoaspiração.
• O uso de UA-ADRCs frescos permite o uso imediato no local de atendimento [14, 41-43].
• Ao utilizar UA-ADRCs durante o mesmo procedimento cirúrgico de forma autóloga e homóloga, eles não foram considerados como medicamento de terapia avançada (ATMP) pela Agência Europeia de Medicamentos [40].
• Estudos recentes indicaram não inferioridade ou mesmo superioridade dos UA-ADRCs sobre os ASCs, por exemplo, no resgate da função cardíaca após infarto agudo do miocárdio [48], regeneração óssea [50] e regeneração de tendões [51] (ver também [4]) .

Um sistema ideal para fornecer UA-ADRCs no local de atendimento deve ser capaz de isolar o maior número possível de ADRCs vivos da menor quantidade possível de tecido adiposo, no menor tempo possível, e fornecer as células na maior concentração possível em uma suspensão celular final. Nesse sentido, foi demonstrado na literatura que o sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron, Houston, TX, EUA) é o método mais eficiente no que diz respeito ao rendimento de células viáveis ​​(ou seja, o número de células vivas/ mL lipoaspirado).

Especificamente, levantamos a hipótese de que (i) uma única injeção i.cv de UA-ADRCs isolados com o sistema Transpose RT / Matrase (InGeneron) é segura e eficaz no tratamento de iHF, (ii) esta terapia é estatisticamente significativamente mais eficaz do que apenas o tratamento medicamentoso baseado em diretrizes e (iii) a injeção i.cv de UA-ADRCs possivelmente ganhará ampla aceitação, se a segurança e maior eficácia do que a terapia medicamentosa máxima padrão forem demonstradas por este e após ensaios multicêntricos randomizados controlados.