Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование для оценки безопасности и эффективности лечения пациентов с симптоматической, ишемической и хронической застойной сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≤40% свежими, некультивируемыми, аутологичными регенеративными клетками жирового происхождения, выделенными из липоаспирата.

Описание исследования Целью исследования является изучение пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью (ХСН) и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) равной или менее 40%, несмотря на безопасность и эффективность наилучшего медицинского лечения при однократном ретроградном внутрисердечном вмешательстве. венозная (в/к) инъекция некультивируемых аутологичных регенеративных клеток жирового происхождения (UA-ADRC), выделенных из липоаспирата в месте оказания медицинской помощи. Клетки будут выделены с использованием системы Transpose® RT/Matrase (InGeneron, Хьюстон, Техас, США) через небольшой баллонный катетер, проходящий через коронарный синус и расположенный внутри коронарной вены в интересующем участке. , по сравнению с пациентами, получающими лучшее лечение.

В этом исследовании предполагается, что лечение ИГЛ с помощью внутривенного в/к с баллонным усилением. инъекции UA-ADRC, выделенных из липоаспирата, в месте оказания медицинской помощи с использованием системы Transpose RT/Matrase (InGeneron) безопасны и эффективны и более эффективны, чем лучшее медицинское лечение.

Основная цель данного исследования — оценить безопасность и эффективность лечения ИГЛ с помощью одного ретроградного в/к с баллонным усилением. введение UA-ADRC. Эффективность будет продемонстрирована в исследовании превосходства путем сравнения улучшения общих функциональных параметров сердца, продемонстрированного с помощью магнитно-резонансной томографии сердца (МКМРТ) или КТ сердца, а также клинических конечных точек после однократного в/к. инъекции UA-ADRC для наилучшего лечения. Безопасность будет продемонстрирована путем сообщения о серьезных неблагоприятных сердечных событиях (MACE) и других нежелательных явлениях.

Всего n=36 пациентов с иСН и сниженной ФВ ЛЖ (на уровне <40%) будут рандомизированно распределены на внутривенное в/к. инъекция либо UA-ADRC (группа UA-ADRC; n = 24), либо наилучшее медикаментозное лечение (контрольная группа; n = 12). Набор будет проходить в четырех исследовательских центрах, в том числе в Национальном научно-исследовательском центре главного исследователя (доктор. Абай Байгенжин) в Астане (Казахстан) примет к участию в исследовании 36 пациентов. Продолжительность исследования — это время для включения пациентов в исследование и займет 6 месяцев. Индивидуальный срок наблюдения после лечения составляет 6 месяцев.

График последующего наблюдения следующий. Последующие визиты будут проводиться через 1, 3 и 6 месяцев после лечения. Последующий визит будет включать оценку с помощью МРТ или ККТ, физические осмотры, включая эхокардиографию, опросники результатов, сообщаемые пациентами, контроль использования лекарств, количество госпитализаций по поводу сердечных заболеваний и мониторинг нежелательных явлений (включая MACE). Тем пациентам из контрольной группы, которые завершили контрольные визиты через 1, 3 и 6 месяцев, также будет предложено лечение терапией стволовыми клетками. Всем оставшимся пациентам в обеих группах будет предложено принять участие в последующем исследовании реестра для последующих посещений через 12 и 24 месяца, которое может включать физический осмотр, анкетирование результатов, сообщаемых пациентами, использование лекарств, количество госпитализаций по поводу сердечных заболеваний. и мониторинг нежелательных явлений (включая MACE) и cMRI или cCT. Эти долгосрочные данные будут сравниваться с соответствующими исходными данными.

Первичной конечной точкой должна быть функция сердца, представленная фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) через 6 месяцев, оцененная с помощью МРТ сердца (кМРТ) или КТ. Успех лечения определяется как относительное увеличение ФВ ЛЖ на 15% от исходного уровня до 6-месячного периода наблюдения. Успех лечения ожидается у 65% пациентов в группе лечения по сравнению с 10% в контрольной группе. Вторичные конечные точки будут оцениваться исходно и через 6 месяцев после лечения и будут включать:

1. n-концевой натрийуретический пептид про-b-типа (NT-proBNP),
2. тест 6-минутной ходьбы,
3. по шкале Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ),
4. необходимость госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний, смерти, связанной с сердцем,
5. частота нежелательных явлений, связанных с лечением (включая MACE),
6. Только у пациентов с МРТ: относительное количество рубцовой ткани левого желудочка, сегментарные сокращающиеся области левого желудочка.

Это проспективное, рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование безопасности и эффективности у пациентов с ИГЛ, сравнивающее наилучшее доступное медикаментозное лечение и однократное внутривенное в/к с баллонным усилением. введение UA-ADRC, выделенных из липоаспирата, в месте оказания медицинской помощи с использованием системы Transpose RT/Matrase (InGeneron) 24 пациентам, для наилучшего доступного медицинского лечения 12 пациентам в контрольной группе.

Актуальность проблемы Сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (ИМ) являются последствиями ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. В последние годы клеточная терапия стала многообещающей стратегией регенерации ишемизированного миокарда [2-4]. Однако в целом неутешительные результаты соответствующих клинических испытаний показали необходимость разработки новых, более эффективных клеточных методов лечения ИМ. В связи с этим следует отметить, что лечение хронического ИМ (т.е. пациентов, перенесших ИМ) (ХИМ) требует иного подхода, чем лечение острого ИМ (ОИМ).

Сообщается, что количество плюрипотентных стволовых клеток значительно выше в жировой ткани, чем в костном мозге (от 5% до 10% против 0,1%) [12]. Свежие, некультивированные, немодифицированные аутологичные регенеративные клетки, полученные из жировой ткани (UA-ADRC), имеют преимущество перед культивированными стволовыми клетками, полученными из жировой ткани (ASC), поскольку UA-ADRC позволяют немедленно использовать их в месте оказания медицинской помощи в сочетании с низкой безопасностью. вызывает опасения, поскольку не применяется культивирование или модификация.

Несколько экспериментальных исследований на животных моделях продемонстрировали потенциал UA-ADRC для лечения ОИМ [13-15], а первое клиническое исследование (APOLLO) показало многообещающие предварительные результаты [16]. Недавно мы опубликовали результаты доклинического исследования на свиньях по лечению хронической ишемической сердечной недостаточности (> 4 недель после ИМ) с помощью UA-ADRC [28]. Это исследование продемонстрировало, что ретроградная доставка UA-ADRC на свиной модели хронической ишемической сердечной недостаточности значительно улучшила функцию миокарда, увеличила массу миокарда и уменьшила образование рубцовой ткани. В рамках данного исследования был проведен доказательный систематический обзор литературы в соответствии с рекомендациями PRISMA для изучения доклинических исследований по лечению ИГЛ стволовыми клетками [28].

Предварительные результаты исследования с участием 28 пациентов с хронической ишемической кардиомиопатией. В одном исследовании, оценивавшем безопасность и предварительную эффективность введения стромально-васкулярной фракции (с помощью игольчатого катетера в миокард), включая 28 пациентов с хронической ишемической кардиомиопатией, авторы сообщили о результатах тест шестиминутной ходьбы и ФВЛЖ на исходном уровне, а также через три и шесть месяцев (с дополнительным тестированием через 12 месяцев, если применимо) после лечения. ФВ ЛЖ увеличилась от исходного уровня до трех и шести месяцев наблюдения. Результаты теста шестиминутной ходьбы показали увеличение производительности примерно на 80 м по сравнению с исходным уровнем через три, шесть и двенадцать месяцев наблюдения [18].

Результаты нашего первоначального открытого пилотного исследования у пациентов с критериями включения и исключения, сопоставимыми с разработанным в настоящее время рандомизированным проспективным исследованием. Пилотное исследование этого рандомизированного исследования проводилось в сотрудничестве с Национальным научным медицинским центром, Астана, Казахстан. В исследование были включены шесть пациентов (пять мужчин, одна женщина, класс III по NYHA, возраст 61,3±6,2 года) с диагнозом хронической ишемической сердечной недостаточности и отсутствием улучшения симптомов или функции после стандартной терапии в течение как минимум одного месяца. У всех пациентов была зарегистрирована ишемическая болезнь сердца с признаками повреждения миокарда и дисфункции левого желудочка. У пяти из шести участников ФВЛЖ была <40%. Всем пациентам была проведена липосакция под сознательной седацией и местной анестезией. Липоаспират обрабатывали в соответствии с установленной процедурой InGeneron для получения клеточной суспензии стромально-сосудистой фракции, включая UA-ADRC, с использованием системы Transpose® RT/Matrase (InGeneron, Хьюстон, Техас, США). Этот клеточный препарат ретроградно вводили через коронарный синус в соответствующую коронарную вену. Основным результатом, представляющим интерес, было изменение ФВ ЛЖ (по оценке с помощью МРТ) от исходного уровня до 3-6 месяцев. У пяти из шести пациентов наблюдалось улучшение ФВЛЖ. Кроме того, зарегистрированные нежелательные явления были связаны с легкими синяками/отечностью/покраснением в месте липосакции в области живота. На начальном этапе наблюдения не было госпитализаций или ухудшения состояния здоровья из-за симптомов СН.

Обоснование и результаты использования UA-ADRC

UA-ADRC имеют несколько преимуществ перед другими типами клеток, используемых и/или исследуемых для регенеративной клеточной терапии:

• UA-ADRC не разделяют ни этические проблемы, ни риск образования тератомы, как сообщалось для эмбриональных стволовых клеток [19-21].
• Ни один из UA-ADRC не имеет риска онкогенеза [22-24].
• Потому что UA-ADRC являются аутологичными клетками, которые не несут риска несоответствия HLA [25-27].
• У большинства пациентов жировую ткань сравнительно легко получить с помощью липосакции. Более того, некультивируемые сосудисто-ассоциированные МСК могут составлять до 12% от общей популяции клеток SVF [28], тогда как только 0,001%-0,1% от общей популяции ядросодержащих клеток костного мозга считаются истинными стволовыми клетками [31, 32]. .
• Сбор жировой ткани путем липосакции обычно менее инвазивный, чем сбор костного мозга [31, 33, 34], при котором требуется мини-липосакция.
• Использование свежих UA-ADRC позволяет немедленно использовать их в местах оказания медицинской помощи [14, 41-43].
• При использовании UA-ADRC во время одной и той же хирургической процедуры аутологичным и гомологичным образом они не рассматривались Европейским лекарственным агентством как лекарственный препарат передовой терапии (ATMP) [40].
• Недавние исследования показали не уступающую или даже превосходящую эффективность UA-ADRC над ASC, например, в восстановлении функции сердца после острого инфаркта миокарда [48], регенерации костей [50] и регенерации сухожилий [51] (см. также [4]). .

Оптимальная система предоставления UA-ADRC в месте оказания медицинской помощи должна быть способна изолировать максимально возможное количество живых ADRC из минимально возможного количества жировой ткани в кратчайшие сроки и предоставлять клетки в максимально возможной концентрации в конечная клеточная суспензия. В связи с этим в литературе было показано, что система Transpose RT/Matrase (InGeneron, Хьюстон, Техас, США) является наиболее эффективным методом с точки зрения выхода жизнеспособных клеток (т.е. числа живых клеток/ мл липоаспирата).

В частности, мы предполагаем, что (i) однократная внутривенная инъекция UA-ADRC, выделенных с помощью системы Transpose RT/Matrase (InGeneron), безопасна и эффективна при лечении ИГЛ, (ii) эта терапия статистически значимо более эффективна, чем только медикаментозное лечение, основанное на руководствах, и (iii) внутривенное введение UA-ADRC, возможно, получит широкое признание, если в результате этого и последующих многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований будет продемонстрирована безопасность и более высокая эффективность, чем стандартная максимальная лекарственная терапия. испытания.