LVEF가 40% 이하인 증상성, 허혈성, 만성 울혈성 심부전 환자를 리포아스피레이트에서 분리한 신선하고 배양되지 않은 자가 지방 유래 재생 세포로 치료하는 안전성과 유효성을 평가하기 위한 전향적, 무작위, 위약 대조, 다기관 연구.

연구 설명 본 연구의 목적은 최고의 의학적 치료 안전성과 단일 역행 심장내 약물의 효능에도 불구하고 만성 울혈성 심부전(iHF) 및 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 환자를 대상으로 조사하는 것입니다. 치료 시점에 지방 흡입물로부터 분리된 배양되지 않은 자가 지방 유래 재생 세포(UA-ADRC)의 정맥(i.cv.) 주입. 세포는 관상동을 통해 전진하고 관심 부위의 관상정맥 내에 위치하는 무선 소형 풍선 카테터를 통해 Transpose® RT/Matrase 시스템(InGeneron, Houston, TX, USA)을 사용하여 분리됩니다. , 최선의 치료를 받는 환자와 비교합니다.

이 연구는 풍선 강화 i.cv로 iHF를 치료한다고 가정합니다. Transpose RT/Matrase 시스템(InGeneron)을 사용하여 진료 현장에서 지방흡입물로부터 분리된 UA-ADRC를 주입하는 것은 안전하고 효과적이며 최상의 의료 치료보다 더 효과적입니다.

이 연구의 주요 목적은 단일 풍선 강화 역행 i.cv로 iHF 치료의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다. UA-ADRC 주입. 효능은 심장자기공명영상(cMRI) 또는 심장 CT를 사용하여 입증된 전체 심장 기능 매개변수의 개선을 비교하고 단일 i.cv 후 임상 종점을 통해 우수성 연구 설계에서 입증될 것입니다. 최상의 치료를 위해 UA-ADRC를 주입합니다. 주요 심장 이상반응(MACE) 및 기타 이상반응을 보고함으로써 안전성을 입증할 것입니다.

iHF가 있고 LVEF가 감소된(40% 이하) 총 n=36명의 환자가 i.cv에 무작위로 배정됩니다. UA-ADRC(UA-ADRC 그룹; n=24) 또는 최상의 의학적 치료(대조군; n=12) 주사. 등록은 최대 4개의 연구 장소에서 이루어지며, 그 중 수석 연구자(Dr. Dr. 아스타나(카자흐스탄)의 Abay Baigenzhin)은 연구에 36명의 환자를 등록할 예정입니다. 연구기간은 환자를 연구에 등록하는 기간으로 6개월 정도 소요된다. 치료 후 개별 추적기간은 6개월이다.

후속 일정은 다음과 같습니다. 후속 방문은 치료 후 1, 3, 6개월에 이루어집니다. 후속 방문에는 cMRI 또는 ​​cCT에 의한 평가, 심장초음파 검사를 포함한 신체 검사, 환자 보고 결과 설문지, 약물 사용 제어, 심장 질환으로 인한 입원 횟수 및 부작용 모니터링(MACE 포함)이 포함됩니다. 1개월, 3개월, 6개월의 추적관찰 방문을 마친 대조군 환자들에게도 줄기세포 치료를 제공할 예정이다. 두 그룹의 나머지 모든 환자에게는 신체 검사, 환자 보고 결과 설문지, 약물 사용, 심장 질환으로 인한 입원 횟수를 포함할 수 있는 12개월 및 24개월 후속 방문을 위한 후속 등록 연구에 참여하도록 제안됩니다. , 이상반응 모니터링(MACE 포함) 및 cMRI 또는 ​​cCT. 이러한 장기 데이터는 해당 기준 데이터와 비교됩니다.

1차 평가변수는 심장 MRI(cMRI) 또는 cCT로 평가한 6개월 후 좌심실 박출률(LVEF)로 표시되는 심장 기능입니다. 치료 성공은 기준선에서 6개월 추적 관찰까지 LVEF가 상대적으로 15% 증가한 것으로 정의됩니다. 치료 성공률은 치료군 환자의 65%, 대조군 환자의 10%에서 예상됩니다. 2차 평가변수는 기준선과 치료 후 6개월에 평가되며 다음을 포함합니다:

1. n-말단 프로-b형 나트륨 이뇨 펩타이드(NT-proBNP),
2. 6분 도보 테스트,
3. MLHFQ(Minnesota Living with Heart Failure Ques-tionnaire) 점수,
4. 심장 질환, 심장 관련 사망으로 인해 입원이 필요한 경우,
5. 치료 관련 부작용 발생률(MACE 포함)
6. cMRI 환자에서만: 좌심실 반흔 조직의 상대적 양, 좌심실 황소 눈 분절 수축 영역.

이는 iHF 환자를 대상으로 최고의 의학적 치료법과 풍선 강화 단일 i.cv를 비교하는 전향적, 무작위, 대조, 다기관, 안전성 및 효능 연구입니다. 24명의 환자에게 Transpose RT/Matrase 시스템(InGeneron)을 사용하여 현장 진료에서 리포애스퍼레이트로부터 분리된 UA-ADRC를 주입하고 대조군의 12명의 환자에게 최상의 치료를 제공했습니다.

배경 심부전과 심근경색(MI)은 허혈성 심장질환(IHD)의 결과입니다[1]. 최근 몇 년 동안 세포 기반 치료법은 허혈성 심근을 재생하기 위한 유망한 전략으로 등장했습니다[2-4]. 그러나 관련 임상 시험의 일반적으로 실망스러운 결과로 인해 MI에 대한 새롭고 보다 효과적인 세포 기반 치료법을 개발할 필요성이 확립되었습니다. 이와 관련하여, 만성 MI(즉, 이전 MI가 있는 환자)(CMI)의 치료에는 급성 MI(AMI)의 치료와 다른 접근 방식이 필요하다는 점은 주목할 만합니다.

만능줄기세포의 양은 골수보다 지방조직에서 유의하게 높은 것으로 보고되었습니다(5~10% vs. 0.1%) [12]. 신선하고 배양되지 않은 변형되지 않은 자가 지방 유래 재생 세포(UA-ADRC)는 배양 확장된 지방 유래 줄기 세포(ASC)에 비해 UA-ADRC를 사용하면 치료 시점에 즉시 사용할 수 있다는 장점이 있으며 안전성은 낮습니다. 배양이나 변형이 적용되지 않기 때문에 우려됩니다.

동물 모델을 대상으로 한 여러 실험 연구에서 AMI 치료를 위한 UA-ADRC의 잠재력이 입증되었으며[13-15], 첫 번째 임상 시험(APOLLO)에서는 유망한 예비 결과가 나타났습니다[16]. 우리는 최근 UA-ADRC를 이용한 만성 허혈성 심부전(MI 발생 후 4주 이상) 치료에 관한 전임상 돼지 연구 결과를 발표했습니다[28]. 이 연구는 만성 허혈성 심부전의 돼지 모델에서 UA-ADRC의 역행 전달이 심근 기능을 크게 개선하고 심근 질량을 증가시키며 흉터 조직 형성을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 이 연구의 일환으로, 줄기세포를 이용한 iHF 치료에 대한 전임상 연구를 조사하기 위해 PRISMA 지침에 따라 문헌에 대한 증거 기반 체계적 검토가 수행되었습니다[28].

만성 허혈성 심근병증 환자 28명이 포함된 연구의 예비 결과 만성 허혈성 심근병증 환자 28명이 포함된 간질 혈관 분획 투여(바늘 카테터를 심근에 삽입)의 안전성과 예비 효능을 평가한 한 연구에서 저자는 다음의 결과를 보고했습니다. 6분 걷기 테스트와 치료 후 3개월 및 6개월(해당되는 경우 12개월에 추가 테스트 포함)에 LVEF를 실시합니다. LVEF는 기준선에서 3개월 및 6개월의 추적 기간 동안 증가했습니다. 6분 걷기 테스트 결과, 추적 기간 3개월, 6개월, 12개월 동안 기준선에서 약 80m의 성능 향상이 나타났습니다[18].

현재 설계된 무작위 전향적 연구와 비교 가능한 포함 및 제외 기준을 가진 환자에 대한 초기 공개 라벨 파일럿 연구 결과 이 ​​무작위 연구에 대한 파일럿 단계 연구는 카자흐스탄 아스타나 국립 과학 의료 센터와 협력하여 수행되었습니다. 만성 허혈성 심부전으로 진단되었으며 최소 1개월 동안 표준 치료 후에도 증상이나 기능이 호전되지 않은 6명의 환자(남성 5명, 여성 1명, NYHA 클래스 III, 연령 61.3±6.2세)가 등록되었습니다. 모든 환자는 심근 손상 및 좌심실 기능 장애의 증거가 있는 관상동맥 질환을 기록했습니다. 참가자 6명 중 5명은 LVEF가 40% 이하인 것으로 나타났습니다. 모든 환자는 의식하 진정과 국소마취하에 지방흡입을 시행하였다. Lipoaspirate는 Transpose® RT/Matrase System(InGeneron, Houston, TX, USA)을 사용하여 UA-ADRC를 포함하는 간질 혈관 분획의 세포 현탁액을 생성하기 위해 확립된 InGeneron 절차에 따라 처리되었습니다. 이 세포 제제는 관상동을 통해 해당 관상정맥으로 역행 주입되었습니다. 주요 관심 결과는 LVEF(cMRI로 평가)가 기준선에서 3~6개월로 변경되는 것이었습니다. 6명의 환자 중 5명에서 LVEF의 개선이 관찰되었습니다. 또한 보고된 이상반응은 복부 지방흡입 부위의 경미한 멍/부기/홍조와 관련이 있었습니다. 초기 추적 기간 동안 심부전 증상으로 인한 입원이나 건강 악화는 없었다.

UA-ADRC 사용의 이론적 근거 및 결과

UA-ADRC는 재생 세포 치료에 사용되거나 연구 중인 다른 유형의 세포에 비해 몇 가지 장점이 있습니다.

• UA-ADRC는 배아줄기세포에 대해 보고된 바와 같이 윤리적 우려나 기형종 형성 위험을 공유하지 않습니다[19-21].
• UA-ADRC 모두 종양 발생 위험을 공유하지 않습니다[22-24].
• UA-ADRC는 HLA 불일치 위험을 부담하지 않는 자가 세포이기 때문입니다[25-27].
• 대부분의 환자에서 지방흡입을 통해 지방조직을 채취하는 것은 비교적 쉽습니다. 더욱이, 배양되지 않은 혈관 관련 MSC는 SVF 세포 전체 집단의 최대 12%를 차지할 수 있는 반면[28], 골수 유핵 세포 전체 집단 중 0.001%~0.1%만이 진정한 줄기 세포로 간주됩니다[31, 32] .
• 지방흡입으로 지방 조직을 채취하는 것은 일반적으로 미니 지방흡입이 필요한 골수를 채취하는 것보다 덜 침습적입니다[31, 33, 34].
• 새로운 UA-ADRC를 사용하면 치료 시점에 즉시 사용할 수 있습니다[14, 41-43].
• 자가 및 동종 방식으로 동일한 수술 과정에서 UA-ADRC를 사용할 경우 유럽의약청(European Medicines Agency)에서는 이를 첨단치료의약품(ATMP)으로 간주하지 않았습니다[40].
• 최근 연구에서는 예를 들어 급성 심근경색[48], 뼈 재생[50] 및 힘줄 재생[51] 후 심장 기능 구조에서 ASC에 비해 UA-ADRC의 비열등성 또는 우월성을 나타냈습니다(또한 [4] 참조). .

치료 시점에 UA-ADRC를 제공하기 위한 최적의 시스템은 가능한 한 가장 적은 양의 지방 조직에서 가능한 한 가장 짧은 시간 내에 최대한 많은 수의 살아있는 ADRC를 분리할 수 있어야 하며, 가능한 한 가장 높은 농도의 세포를 제공할 수 있어야 합니다. 최종 세포 현탁액. 이와 관련하여, Transpose RT/Matrase 시스템(InGeneron, Houston, TX, USA)이 생존 세포 수율(즉, 살아있는 세포 수/수율)과 관련하여 가장 효율적인 방법이라는 것이 문헌에서 입증되었습니다. mL 지방 흡입물).

구체적으로, 우리는 (i) Transpose RT/Matrase 시스템(InGeneron)으로 분리된 UA-ADRC의 단일 i.cv 주사가 iHF 치료에 안전하고 효과적이며, (ii) 이 치료법이 통계적으로 훨씬 더 효과적이라는 가설을 세웁니다. 단지 가이드라인 기반 약물 치료, 그리고 (iii) UA-ADRC의 i.cv 주사가 표준 최대 약물 치료보다 안전성과 더 높은 유효성이 이것과 다기관 무작위 대조 시험에 의해 입증된다면 아마도 널리 받아들여질 것입니다.