一项前瞻性、随机、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估使用从脂肪抽吸物中分离的新鲜、未培养、自体、脂肪来源的再生细胞治疗 LVEF ≤ 40% 的症状性、缺血性、慢性充血性心力衰竭患者的安全性和有效性。

研究描述 该研究的目的是调查慢性充血性心力衰竭 (iHF) 和左心室射血分数 (LVEF) 等于或低于 40% 的患者，尽管单次逆行心脏内导管治疗的安全性和有效性最佳静脉（i.cv.）注射从护理点的脂肪抽吸物中分离出的未培养的自体脂肪来源的再生细胞（UA-ADRC）。 将使用 Transpose® RT / Matrase 系统（InGeneron，休斯顿，德克萨斯州，美国）通过导线小球囊导管分离细胞，穿过冠状窦并定位在感兴趣部位的冠状静脉内，与接受最佳治疗的患者相比。

这项研究假设用球囊增强 i.cv 治疗 iHF。 使用 Transpose RT / Matrase 系统 (InGeneron) 在护理点注射从脂肪抽吸物中分离出的 UA-ADRC 是安全有效的，并且比最佳药物治疗更有效。

本研究的主要目的是评估单次球囊增强逆行静脉注射治疗 iHF 的安全性和有效性。 注射UA-ADRC。 将通过比较使用心脏磁共振成像 (cMRI) 或心脏 CT 证明的整体心脏功能参数的改善以及单次 i.cv 后的临床终点，在优越性研究设计中证明疗效。 注射UA-ADRCs，以获得最佳治疗。 将通过报告主要不良心脏事件（MACE）和其他不良事件来证明安全性。

总共 n=36 例 iHF 且 LVEF 降低（≤40%）的患者将被随机分配至 i.cv。 注射 UA-ADRC（UA-ADRC 组；n=24）或最佳药物治疗（对照组；n=12）。 招生将在最多四个研究中心进行，其中包括首席研究员（博士）国家科学研究中心。 阿斯塔纳（哈萨克斯坦）的 Abay Baigenzhin）将招募 36 名患者参加这项研究。 研究持续时间是指将患者纳入研究的时间，将持续 6 个月。 治疗后的个体随访时间为6个月。

后续安排如下。 随访将在治疗后 1、3 和 6 个月进行。 随访将包括 cMRI 或 cCT 评估、体检（包括超声心动图）、患者报告的结果问卷、药物使用控制、心脏病住院次数以及不良事件监测（包括 MACE）。 完成1、3和6个月随访的对照组患者也将接受干细胞治疗。 两组中所有剩余的患者将被邀请参加随后的登记研究，进行 12 个月和 24 个月的随访，其中可能包括体检、患者报告的结果调查问卷、药物使用情况、因心脏病住院的次数，以及不良事件监测（包括 MACE）和 cMRI 或 cCT。 这些长期数据将与相应的基线数据进行比较。

主要终点是通过心脏 MRI (cMRI) 或 cCT 评估的 6 个月时以左心室射血分数 (LVEF) 为代表的心脏功能。 治疗成功定义为 LVEF 从基线到 6 个月随访期间相对增加 15%。 预计治疗组患者的治疗成功率为 65%，而对照组患者的治疗成功率为 10%。 次要终点将在基线和治疗后 6 个月进行评估，包括：

1. n-末端b型利尿钠肽原（NT-proBNP），
2. 6分钟步行测试，
3. 明尼苏达心力衰竭生活问卷 (MLHFQ) 评分，
4. 由于心脏病、心脏相关死亡而需要住院治疗，
5. 治疗相关不良事件（包括 MACE）的发生率，
6. 仅在 cMRI 患者中：左心室疤痕组织的相对量、左心室牛眼节段性收缩区域。

这是一项针对 iHF 患者的前瞻性、随机、对照、多中心、安全性和有效性研究，比较了最佳可用药物治疗加球囊增强单次静脉注射。 使用 Transpose RT / Matrase 系统 (InGeneron) 在护理点对 24 名患者注射从脂肪抽吸物中分离出的 UA-ADRC，为对照组中的 12 名患者提供最佳可用的药物治疗。

背景 心力衰竭和心肌梗死（MI）是缺血性心脏病（IHD）的后果[1]。 近年来，基于细胞的疗法已成为再生缺血心肌的一种有前景的策略[2-4]。 然而，相关临床试验的结果普遍令人失望，因此需要开发新型、更有效的基于细胞的心肌梗死疗法。 在这方面，值得注意的是，慢性心肌梗死（即既往有心肌梗死的患者）（CMI）的治疗需要与急性心肌梗死（AMI）不同的治疗方法。

据报道，脂肪组织中的多能干细胞数量显着高于骨髓（5% 至 10% vs. 0.1%）[12]。 新鲜、未培养、未修饰的自体脂肪源性再生细胞 (UA-ADRC) 比培养扩增的脂肪源性干细胞 (ASC) 具有优势，UA-ADRC 允许在护理点立即使用，但安全性较低担心，因为没有进行培养或修饰。

几项动物模型实验研究已经证明了 UA-ADRC 治疗 AMI 的潜力 [13-15]，第一个临床试验 (APOLLO) 显示了有希望的初步结果 [16]。 我们最近发表了一项关于用 UA-ADRC 治疗慢性缺血性心力衰竭（心肌梗死后 > 4 周）的临床前猪研究结果 [28]。 这项研究表明，在慢性缺血性心力衰竭猪模型中逆行递送 UA-ADRC 可显着改善心肌功能，增加心肌质量并减少疤痕组织形成。 作为本研究的一部分，根据 PRISMA 指南对文献进行了循证系统综述，以检查干细胞治疗 iHF 的临床前研究 [28]。

一项涉及 28 名慢性缺血性心肌病患者的研究的初步结果 在一项评估基质血管部分给药（通过针导管插入心肌）的安全性和初步疗效的研究中，包括 28 名慢性缺血性心肌病患者，作者报告了以下结果：基线以及治疗后三个月和六个月（如果适用，在 12 个月时进行额外测试）的六分钟步行测试和 LVEF。 随访三个月和六个月时，左心室射血分数 (LVEF) 从基线增加。 六分钟步行测试的结果显示，在随访 3、6 和 12 个月期间，性能较基线提高了约 80m [18]。

我们最初的开放标签试点研究的结果，纳入和排除标准与现在设计的随机前瞻性研究相当。这项随机研究的试点阶段研究是与哈萨克斯坦阿斯塔纳国家科学医疗中心合作进行的。 纳入 6 名患者（5 名男性，1 名女性，NYHA III 级，年龄 61.3±6.2 岁），诊断为慢性缺血性心力衰竭，并且在标准治疗至少 1 个月后症状或功能没有改善。 所有患者均患有冠状动脉疾病，并有心肌损伤和左心室功能障碍的证据。 六名参与者中有五名的 LVEF ≤ 40%。 所有患者均在清醒镇静和局部麻醉下接受抽脂手术。 使用 Transpose® RT / Matrase 系统（InGeneron，休斯顿，德克萨斯州，美国）根据已建立的 InGeneron 程序处理脂肪抽吸物，以产生包括 UA-ADRC 的基质血管部分的细胞悬浮液。 该细胞制剂通过冠状窦逆行注射到相应的冠状静脉中。 主要关注结果是 LVEF（通过 cMRI 评估）从基线到 3-6 个月的变化。 六名患者中的五名观察到 LVEF 有所改善。 此外，报告的不良事件与腹部抽脂部位的轻度瘀伤/肿胀/发红有关。 在整个初始随访阶段，没有出现因心力衰竭症状而住院或健康状况下降的情况。

使用 UA-ADRC 的理由和结果

与再生细胞疗法中使用和/或正在研究的其他类型的细胞相比，UA-ADRC 有几个优点：

• UA-ADRC 不存在伦理问题，也不存在胚胎干细胞报道的畸胎瘤形成风险 [19-21]。
• UA-ADRC 均不具有肿瘤发生的风险[22-24]。
• 由于UA-ADRCs是自体细胞，不存在HLA不匹配的风险[25-27]。
• 对于大多数患者来说，通过抽脂术相对容易获取脂肪组织。 此外，未培养的血管相关 MSC 最多可占 SVF 细胞总数的 12% [28]，而骨髓有核细胞总数中只有 0.001%-0.1% 被认为是真正的干细胞 [31, 32] 。
• 通过吸脂术采集脂肪组织通常比需要进行微型吸脂术采集骨髓的侵入性小[31,33,34]。
• 使用新鲜的 UA-ADRC 可以在护理点立即使用 [14, 41-43]。
• 当在同一手术过程中以自体和同源方式使用 UA-ADRC 时，欧洲药品管理局尚未将其视为先进治疗药品（ATMP）[40]。
• 最近的研究表明，UA-ADRC 在急性心肌梗死后的心脏功能恢复方面不逊色甚至优于 ASC [48]、骨再生 [50] 和肌腱再生 [51]（另见 [4]） 。

在护理点提供 UA-ADRC 的最佳系统应该能够在尽可能短的时间内从尽可能少的脂肪组织中分离出尽可能多的活 ADRC，并以尽可能高的浓度提供细胞。最终的细胞悬浮液。 在这方面，文献已证明 Transpose RT / Matrase 系统（InGeneron，休斯顿，德克萨斯州，美国）是就活细胞产量（即活细胞数量/ mL 脂肪抽吸物）。

具体来说，我们假设 (i) 单次 i.cv 注射用 Transpose RT / Matrase 系统 (InGeneron) 分离的 UA-ADRC 在治疗 iHF 中是安全有效的，(ii) 这种疗法在统计学上显着更有效仅基于指南的药物治疗，并且（iii）静脉注射 UA-ADRC 可能会获得广泛接受，如果本次试验和后续多中心随机对照试验能够证明其安全性和比标准最大药物治疗更高的有效性。