Un estudio multicéntrico prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica, isquémica y sintomática con una FEVI de ≤40% con células regenerativas derivadas del tejido adiposo, autólogas, frescas y no cultivadas, aisladas de lipoaspirado.

Descripción del estudio El objetivo del estudio es investigar en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica (iHF) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o inferior al 40% a pesar del mejor tratamiento médico, la seguridad y eficacia de un único intracardíaco retrógrado. Inyección venosa (i.cv.) de células regenerativas derivadas del tejido adiposo, autólogas y no cultivadas (UA-ADRC) aisladas de lipoaspirado en el punto de atención. Las células se aislarán utilizando el sistema Transpose® RT/Matrase (InGeneron, Houston, TX, EE. UU.) a través de un pequeño catéter con globo sobre el alambre, se avanzará a través del seno coronario y se ubicará dentro de una vena coronaria en el sitio de interés. , versus pacientes que reciben el mejor tratamiento médico.

Este estudio plantea la hipótesis de que el tratamiento de la IHF con un i.cv mejorado con balón. La inyección de UA-ADRC aislados de lipoaspirado en el punto de atención utilizando el sistema Transpose RT / Matrase (InGeneron) es segura y eficaz y es más eficaz que el mejor tratamiento médico.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento de la iHF con un único i.cv retrógrado mejorado con balón. inyección de UA-ADRC. La eficacia se demostrará en un diseño de estudio de superioridad comparando la mejora en los parámetros funcionales cardíacos globales demostrada mediante resonancia magnética cardíaca (cMRI) o TC cardíaca, y mediante criterios de valoración clínicos después de una única inyección i.cv. inyección de UA-ADRC, al mejor tratamiento médico. La seguridad se demostrará informando eventos cardíacos adversos importantes (MACE) y otros eventos adversos.

Un total de n = 36 pacientes con iHF y FEVI reducida (≤40%) serán asignados aleatoriamente a i.cv. inyección de UA-ADRC (Grupo UA-ADRC; n = 24) o el mejor tratamiento médico (Grupo de control; n = 12). La inscripción se realizará hasta en cuatro sitios de estudio, entre ellos el Centro Nacional de Investigaciones Científicas del Investigador Principal (Dr. Abay Baigenzhin) en Astana (Kazajstán), inscribirá a 36 pacientes en el estudio. La duración del estudio es el tiempo para inscribir pacientes en el estudio y será de 6 meses. El tiempo de seguimiento individual tras el tratamiento es de 6 meses.

El cronograma de seguimiento es el siguiente. Las visitas de seguimiento se realizarán 1, 3 y 6 meses después del tratamiento. La visita de seguimiento incluirá una evaluación mediante cMRI o cCT, exámenes físicos que incluyen ecocardiografía, cuestionarios de resultados informados por el paciente, control del uso de medicamentos, número de hospitalizaciones por afecciones cardíacas y monitoreo de eventos adversos (incluido MACE). A los pacientes del grupo de control que hayan finalizado las visitas de seguimiento de 1, 3 y 6 meses también se les ofrecerá tratamiento con terapia con células madre. A todos los pacientes restantes de ambos grupos se les ofrecerá participar en un estudio de registro posterior para visitas de seguimiento de 12 y 24 meses, que podrían incluir exámenes físicos, cuestionarios de resultados informados por los pacientes, uso de medicamentos y número de hospitalizaciones por afecciones cardíacas. y monitorización de eventos adversos (incluido MACE) y cMRI o cCT. Estos datos a largo plazo se compararían con los datos de referencia correspondientes.

El criterio de valoración principal será la función cardíaca representada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a los 6 meses evaluada mediante resonancia magnética cardíaca (cMRI) o cCT. El éxito del tratamiento se define como un aumento relativo del 15% de la FEVI desde el inicio hasta el seguimiento de 6 meses. Se espera que el tratamiento tenga éxito en el 65 % de los pacientes del grupo de tratamiento frente al 10 % del grupo de control. Los criterios de valoración secundarios se evaluarán al inicio y 6 meses después del tratamiento e incluirán:

1. péptido natriurético tipo pro-b n-terminal (NT-proBNP),
2. prueba de caminata de 6 minutos,
3. la puntuación del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. Necesidad de hospitalización debido a enfermedades cardíacas, muerte relacionada con el corazón,
5. incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (incluido MACE),
6. Sólo en pacientes con cMRI: cantidad relativa de tejido cicatricial del ventrículo izquierdo, áreas de contracción segmentarias en ojo de buey del ventrículo izquierdo.

Este es un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, multicéntrico, de seguridad y eficacia en pacientes con iHF que compara el mejor tratamiento médico disponible más un sistema i.cv único mejorado con balón. inyección de UA-ADRC aislados de lipoaspirado en el punto de atención utilizando el sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) en 24 pacientes, hasta el mejor tratamiento médico disponible en 12 pacientes del grupo de control.

Fondo La insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio (IM) son consecuencias de la enfermedad cardíaca isquémica (CI) [1]. En los últimos años, las terapias celulares han surgido como una estrategia prometedora para regenerar el miocardio isquémico [2-4]. Sin embargo, el resultado generalmente decepcionante de los ensayos clínicos relacionados estableció la necesidad de desarrollar terapias celulares novedosas y más efectivas para el IM. En este sentido, cabe señalar que el tratamiento del IM crónico (es decir, pacientes con un IM previo) (IMC) requiere un enfoque diferente que el tratamiento del IM agudo (IAM).

Se ha informado que la cantidad de células madre pluripotentes es significativamente mayor en el tejido adiposo que en la médula ósea (5% a 10% frente a 0,1%) [12]. Las células regenerativas derivadas del tejido adiposo (UA-ADRC, por sus siglas en inglés) frescas, no cultivadas, no modificadas y autólogas tienen la ventaja sobre las células madre derivadas del tejido adiposo (ASC, por sus siglas en inglés) expandidas en cultivo de que las UA-ADRC permiten un uso inmediato en el punto de atención, combinado con una baja seguridad preocupaciones, ya que no se aplica ningún cultivo o modificación.

Varios estudios experimentales en modelos animales han demostrado el potencial de los UA-ADRC para tratar el IAM [13-15], y un primer ensayo clínico (APOLLO) mostró resultados preliminares prometedores [16]. Recientemente publicamos los resultados de un estudio preclínico porcino sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca isquémica crónica (> 4 semanas después del IM) con UA-ADRC [28]. Este estudio demostró que la administración retrógrada de UA-ADRC en un modelo porcino de insuficiencia cardíaca isquémica crónica mejoró significativamente la función miocárdica, aumentó la masa miocárdica y redujo la formación de tejido cicatricial. Como parte de este estudio, se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura basada en evidencia de acuerdo con las pautas PRISMA para examinar estudios preclínicos sobre el tratamiento de la IC con células madre [28].

Resultados preliminares de un estudio que incluyó a 28 pacientes con miocardiopatía isquémica crónica En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia preliminar de la administración de la fracción vascular estromal (mediante un catéter de aguja en el miocardio) que incluyó a 28 pacientes con miocardiopatía isquémica crónica, los autores informaron los resultados de la prueba de caminata de seis minutos y la FEVI al inicio del estudio y tres y seis meses (con pruebas adicionales a los 12 meses, si corresponde) después del tratamiento. La FEVI aumentó desde el inicio hasta los tres y seis meses de seguimiento. Los resultados de una prueba de caminata de seis minutos mostraron un aumento en el rendimiento de aproximadamente 80 m desde el inicio hasta los tres, seis y doce meses de seguimiento [18].

Resultados de nuestro estudio piloto inicial abierto en pacientes con criterios de inclusión y exclusión comparables al estudio prospectivo aleatorizado ahora diseñado. El estudio de fase piloto para este estudio aleatorizado se realizó en colaboración con el Centro Médico Científico Nacional, Astana, Kazajstán. Se inscribieron seis pacientes (cinco hombres, una mujer, clase III de la NYHA, edad 61,3 ± 6,2 años) con diagnóstico de insuficiencia cardíaca isquémica crónica y sin mejoría de los síntomas o la función después de la terapia estándar durante al menos un mes. Todos los pacientes tenían enfermedad arterial coronaria documentada con evidencia de lesión miocárdica y disfunción ventricular izquierda. Cinco de seis participantes presentaron FEVI ≤40%. Todos los pacientes fueron sometidos a liposucción bajo sedación consciente y anestesia local. El lipoaspirado se procesó de acuerdo con el procedimiento establecido de InGeneron para producir una suspensión celular de fracción vascular estromal que incluye UA-ADRC utilizando el sistema Transpose® RT/Matrase (InGeneron, Houston, TX, EE. UU.). Esta preparación celular se inyectó retrógradamente a través del seno coronario en la vena coronaria correspondiente. El principal resultado de interés fue el cambio de la FEVI (evaluada mediante resonancia magnética nuclear) desde el inicio hasta los 3-6 meses. En cinco de los seis pacientes se observó una mejoría de la FEVI. Además, los eventos adversos informados estuvieron relacionados con hematomas/hinchazón/enrojecimiento leves en el sitio de la liposucción en el área abdominal. No hubo hospitalizaciones ni deterioro de la salud debido a síntomas de insuficiencia cardíaca durante la fase de seguimiento inicial.

Justificación y resultados del uso de UA-ADRC

Los UA-ADRC tienen varias ventajas sobre otros tipos de células utilizadas o en investigación para la terapia celular regenerativa:

• Los UA-ADRC no comparten preocupaciones éticas ni el riesgo de formación de teratoma como se informa para las células madre embrionarias [19 - 21].
• Ninguno de los UA-ADRC comparte el riesgo de tumorigénesis [22-24].
• Porque los UA-ADRC son células autólogas que no conllevan el riesgo de que HLA no coincida [25-27].
• El tejido adiposo es relativamente fácil de recolectar en la mayoría de los pacientes mediante liposucción. Además, las MSC asociadas a vasos vasculares no cultivadas pueden representar hasta el 12% de la población total de células SVF [28], mientras que sólo el 0,001%-0,1% de la población total de células nucleadas de médula ósea se consideran verdaderas células madre [31, 32]. .
• La recolección de tejido adiposo mediante liposucción suele ser menos invasiva que la recolección de médula ósea [31, 33, 34] donde se requiere una mini liposucción.
• El uso de UA-ADRC nuevos permite su uso inmediato en el lugar de atención [14, 41-43].
• Cuando se utilizan UA-ADRC durante el mismo procedimiento quirúrgico de forma autóloga y homóloga, la Agencia Europea de Medicamentos no los ha considerado como medicamento de terapia avanzada (ATMP) [40].
• Estudios recientes indicaron la no inferioridad o incluso la superioridad de los UA-ADRC sobre los ASC, por ejemplo, en el rescate de la función cardíaca después de un infarto agudo de miocardio [48], la regeneración ósea [50] y la regeneración de tendones [51] (ver también [4]) .

Un sistema óptimo para proporcionar UA-ADRC en el punto de atención debería ser capaz de aislar el mayor número posible de ADRC vivos de la menor cantidad posible de tejido adiposo, en el menor tiempo posible, y proporcionar las células en la mayor concentración posible en una suspensión celular final. En este sentido, se ha demostrado en la literatura que el sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron, Houston, TX, EE. UU.) es el método más eficiente con respecto al rendimiento de células viables (es decir, el número de células vivas/ ml de lipoaspirado).

Específicamente, planteamos la hipótesis de que (i) una única inyección i.cv de UA-ADRC aislada con el sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) es segura y eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca cardiaca, (ii) esta terapia es estadísticamente significativamente más eficaz que solo un tratamiento farmacológico basado en pautas, y (iii) la inyección i.cv de UA-ADRC posiblemente obtenga una aceptación generalizada, si con esto se demuestra seguridad y mayor efectividad que la terapia farmacológica máxima estándar y después de un control multicéntrico, aleatorio ensayos.