CACHE 研究: 血友病における冠動脈ケア (CACHE)

背景と理論的根拠

血友病、老化、心血管疾患 効果的で安全な補充療法の開発により、血友病患者の高齢化が見られるようになったのは比較的最近のことです。 これは、併存疾患の管理に関する新たな課題を表しています。 心血管疾患（CVD）は世界の一般人口の主な死因であり、血友病（PWH）患者は年齢を重ねるにつれてCVDを発症するリスクもあり、血友病と抗血栓薬による出血のリスクが相反するため、特別な課題が生じます。治療法と血栓症の比較。 高齢化したPWHを最大限にサポートするには、PWHにおけるアテローム性動脈硬化のリスクをより深く理解することが重要です。そしてそれは患者と医療専門家によって研究の優先事項として認識されています。

PWHにおける心血管疾患による死亡率は歴史的に一般集団よりも約40%低いが、これが血友病患者のアテローム性動脈硬化の進行が一般集団よりも遅いためなのか、それともFVIII/FIXの欠乏が閉塞性動脈硬化の形成を防ぐためなのかは不明のままである。アテローム性動脈硬化症プラーク破裂時の血栓。 FVIII は血管の内側を覆う内皮細胞内で生成および貯蔵され、FIX は肝臓で生成されるため、FVIII と FIX の欠乏がアテローム性動脈硬化の速度に異なる影響を与える可能性もあります。

これまでの PWH におけるアテローム性動脈硬化に関する最も有益な研究は、超音波を使用して頸動脈および大腿部の内中膜の厚さを測定し、コンピュータ断層撮影 (CT) を使用して冠状動脈のカルシウム スコアを導き出しました。 最初の研究では、51人の肥満PWH患者と、42人の肥満男性患者と50人の対応する非肥満男性患者を対象に、アテローム性動脈硬化症と内皮機能不全のマーカーとして、頸動脈と大腿骨の内中膜厚さ（IMT）と上腕血流媒介拡張（FMD）をそれぞれ測定した。 すべての PWH は血友病 A を有しており (重度 33%、中等度 16%、軽度 50%)、HIV は除外され、平均年齢は 50 +/-13 歳でした。 頸動脈 IMT は、非肥満被験者と比較して肥満患者で増加しましたが、肥満 PWH と肥満対照個体の間の平均頸動脈および大腿 IMT には差は見つかりませんでした。 血友病の重症度に関係なく、肥満PWHの35％と肥満対照者の29％にアテローム性動脈硬化性プラークがあった。 上腕口蹄疫は、肥満 PWH と肥満対照の間で同等でした。 2番目の研究では、69人のPWH（血友病Aが51人、血友病Bが18人、重度40％、中等度11％、軽度49％）を対象に、コンピューター断層撮影と頸動脈IMTから得られた冠動脈石灰化スコア（CACS）によってアテローム性動脈硬化の存在と程度を評価した。 これは、CACS と頸動脈 IMT が対照と同様であり、アテローム性動脈硬化の程度が従来の心血管危険因子に関連していることを再度示しました。 これらの研究は、PWH が一般集団と同様の速度でアテローム性動脈硬化を発症することを示唆していますが、画像技術の質、患者数、比較的若い患者年齢 (平均 50 歳) によって、患者数は大幅に制限されます。

心臓病学のガイドラインでは、リスクスコアを使用して長期にわたる心血管リスクを計算し、修正可能な危険因子について患者に議論させることを推奨しています。 これらのスコアは PWH で使用されています。 オランダ/英国のコホートは、QRISK(R)2 アルゴリズムと SCORE アルゴリズムの両方を使用しました。 予測される 10 年間の QRISK(R)2 リスクは、PWH では一般集団よりも有意に高かった (8.9 対 6.7%)。 より不利な心血管リスクプロファイルを示します。そしてリスクの増加は40歳以降に明らかになりました。 対照的に、ヨーロッパにおける100人のPWHと200人の年齢を一致させた対照を比較した研究では、SCOREを使用したPWHと対照の間の10年心血管死亡リスク＞10％に有意差は見られなかった。 他の研究では個々の心臓の危険因子を調べており、PWHでは一般集団で予想されるよりも高血圧率が高かった。 重要なことに、心臓リスクアルゴリズムが同じ実際のCVDリスクを伝え、PWHで有効であるかどうかは不明です。

オックスフォード大学病院は、大規模な血友病センターと英国唯一のフォトンカウンティング心臓 CT スキャナーの両方を備えているため、概念実証プロジェクトで血友病における CVD リスクとアテローム性動脈硬化を調査する能力を持っています。

フォトンカウンティング心臓CT

冠動脈コンピュータ断層撮影血管造影 (CCTA) は、冠動脈疾患 (CAD) を診断するための高感度で広く使用されている非侵襲的な画像診断法であり、最近の臨床ガイドラインでは、最近の胸痛の管理における第一選択の診断ツールとしての使用が拡大しています。発症、典型的/非定型狭心症、または心電図変化を伴う非狭心症の胸痛を示唆します。

しかし、従来の CCTA では、この検査に紹介された全患者の 50% 未満に見られる解剖学的に重大な冠状動脈狭窄のみが特定されます。 重要なことに、急性冠症候群の大部分は、不安定ではあるが非閉塞性のアテローム性動脈硬化プラークによって引き起こされており、冠動脈内腔狭窄やストレス誘発性心筋虚血を検出する従来の CCTA やその他の非侵襲的診断検査では、このプラークを同定することができません。 正常な集団では、心血管疾患の早期発見とその後の最適化が心血管死亡率の減少と関連しています。

これにより、我々の研究者らは、ルーチンの CCTA スキャンからの画像を使用してヒト冠状動脈の血管炎症を検出し、心血管リスクを予測する新しい画像バイオマーカーである血管周囲脂肪減衰指数 (FAI または FAIPVAT) の開発につながりました。 FAIは、罹患した冠動脈によって放出される炎症シグナルが脂肪生成を阻害し、血管周囲脂肪組織（PVAT）における脂肪分解を引き起こし、血管周囲のCT減衰を脂質から水相の減衰にシフトさせるという発見に基づいている。 血管炎症は、冠状動脈硬化性プラーク形成の推進力であり、アテローム性動脈硬化性プラーク破裂の特徴的な特徴であり、心筋梗塞を含む急性冠状動脈症候群を引き起こします。 血管疾患の発症における炎症の因果的役割は、最近 CANTOS 試験によって文書化され、残存炎症リスクを特異的に標的とすることで臨床転帰が改善されることが実証されました。

最近 Lancet に掲載された CRISP-CT 研究では、FAIPVAT が臨床危険因子や現在の CCTA の解釈を超えて、全死因死亡と心臓死亡を予測することを研究者らが実証しました。 これらの所見は、臨床適応のある CCTA を受けている患者の 2 つの大規模で実質的に異なる「現実の」前向きコホート (1 つはヨーロッパ、もう 1 つは米国) で検証され、同様の予測値を示しています。

オックスフォード大学病院には、アテローム性動脈硬化症の負担と血管周囲の FAI を評価するための CCTA を実行できる、最先端のフォトンカウンティング CT スキャナーが新たに設置されました。 最新の検出器を組み込むことで、単一光子を電気信号に直接変換できるため、従来の CT スキャナーで使用されていた 2 段階の変換プロセスが不要になります。 これにより、一定の放射線被曝で従来の CT よりも高解像度の画像が得られるため、血友病に関連する心血管リスクを詳細に評価する機会が得られます。

オックスフォード血友病センター

オックスフォード血友病センターは英国最大規模のセンターの 1 つです。 血友病チームは、40歳以上（範囲40～88歳）の190人のPWHを世話しており、そのうち146人が45歳以上、117人が50歳以上である。 45歳以上のPWHのうち、45人が重度の血友病、14人が中等度の血友病、87人が軽度の血友病である。 77% が血友病 A を患っています。併存疾患は一般的で、約 50% が高血圧、7% が心房細動を患っています。 65 歳以上では、6% が虚血性心疾患、6% が虚血性脳卒中、4% が末梢血管疾患を患っています。

PWH が同様の既知の心臓危険因子を持つ一般集団と同様の速度でアテローム性動脈硬化を発症するかどうか、またプラークの安定性に違いがあるかどうかという疑問に答えるために、研究者らはこの現状を利用する予定です。 -art 心臓画像技術。高齢の血友病患者のアテローム性動脈硬化を詳細に観察し、この画像データが QRISK などの標準的な心血管リスク スコアとどのように相関するかを比較します。 一般集団との比較として、画像データと標準的な心血管危険因子は、年齢、性別、心血管危険因子（喫煙、高血圧、高コレステロール、糖尿病、家族歴）。 これらのデータは、PWHの数の増加（特に近隣地域の血友病センターやスクリーニング年齢の短縮の可能性によるもの）、フォンヴィレブランド病などの他の一般的な出血性疾患への拡張、そして最終的には臨床に影響を与える将来の多施設臨床研究への道を開く可能性があります。出血性疾患を持つ人々のケア（心臓スクリーニング）。アテローム性動脈硬化症の病因における第 VIII 因子と第 IX 因子の役割に関するさらなるトランスレーショナルリサーチ研究も行っています。