CACHE 研究：血友病患者的冠状动脉护理 (CACHE)

背景和理由

血友病、衰老和心血管疾病 直到最近，由于有效且安全的替代疗法的发展，血友病人口才出现老龄化。 这对管理合并症提出了新的挑战。 心血管疾病 (CVD) 是全球普通人群死亡的主要原因，随着血友病 (PWH) 患者年龄的增长，他们也面临罹患 CVD 的风险，由于血友病和抗血栓药物引起的出血风险相反，这带来了特殊的挑战治疗，与血栓形成。 为了最好地支持老龄化的 PWH，更好地了解 PWH 中动脉粥样硬化的风险至关重要；它已被患者和医疗保健专业人员确定为研究重点。

尽管历史上，感染者心血管疾病死亡率比普通人群低约 40%，但目前尚不清楚这是否是因为血友病患者比普通人群发展得更慢，或者 FVIII/FIX 缺乏是否可以防止形成闭塞性动脉粥样硬化。动脉粥样硬化斑块破裂时形成血栓。 由于 FVIII 是在血管内皮细胞内产生和储存的，而 FIX 是在肝脏中产生的，因此 FVIII 和 FIX 缺乏也可能对动脉粥样硬化的发生率产生不同的影响。

迄今为止，关于 PWH 中动脉粥样硬化的信息最丰富的研究使用超声来测量颈动脉和股动脉内膜中层厚度，并使用计算机断层扫描 (CT) 来得出冠状动脉钙评分。 第一项研究测量了 51 名肥胖 PWH、42 名肥胖和 50 名匹配的非肥胖男性患者的颈动脉和股动脉内膜中层厚度 (IMT) 和肱动脉血流介导的扩张 (FMD)，分别作为动脉粥样硬化和内皮功能障碍的标志。 所有 PWH 均患有 A 型血友病（重度 33%，中度 16%，轻度 50%），排除 HIV，平均年龄为 50 +/-13 岁。 与非肥胖受试者相比，肥胖受试者的颈动脉 IMT 增加，但肥胖 PWH 和肥胖对照个体之间的平均颈动脉和股动脉 IMT 没有差异。 无论血友病的严重程度如何，35% 的肥胖 PWH 和 29% 的肥胖对照者都有动脉粥样硬化斑块。 肥胖 PWH 和肥胖对照之间的肱动脉 FMD 相当。 第二项研究通过计算机断层扫描和颈动脉 IMT 得出的冠状动脉钙化评分 (CACS) 评估了 69 例 PWH（51 例 A 型血友病，18 例 B 型血友病；40% 重度，11% 中度，49% 轻度）动脉粥样硬化的存在和程度。 这再次表明CACS和颈动脉IMT与对照相似，并且动脉粥样硬化的程度与传统心血管危险因素相关。 尽管这些研究表明，艾滋病毒感染者动脉粥样硬化的发生率与普通人群相似；它们受到成像技术质量、患者数量和相对年轻的患者年龄（平均 50 岁）的严重限制。

心脏病学指南建议使用风险评分来计算一段时间内的心血管风险，并让患者参与讨论可改变的风险因素。 这些分数已用于 PWH。 荷兰/英国队列同时使用 QRISK(R)2 和 SCORE 算法。 PWH 中预测的 10 年 QRISK(R)2 风险显着高于一般人群（8.9% vs. 6.7%）， 表明更不利的心血管风险状况； 40岁以后，风险的增加变得明显。 相比之下，一项针对欧洲 100 名 PWH 与 200 名年龄匹配的对照者进行的研究发现，使用 SCORE，PWH 和对照者之间 10 年心血管死亡风险 >10% 之间没有显着差异。 其他研究着眼于个体心脏危险因素，孕妇的高血压发病率高于一般人群的预期。 重要的是，心脏风险算法是否传达了相同的实际 CVD 风险以及在 PWH 中是否有效尚不清楚。

牛津大学医院拥有大型血友病中心和英国唯一的光子计数心脏 CT 扫描仪，因此有能力通过概念验证项目探索血友病的 CVD 风险和动脉粥样硬化。

光子计数心脏CT

冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）是一种敏感且广泛使用的非侵入性成像方式，用于诊断冠状动脉疾病（CAD），最近的临床指南已扩大其作为治疗胸痛的一线诊断工具的用途。发作，提示典型/非典型心绞痛或非心绞痛性胸痛并伴有心电图改变。

然而，传统的 CCTA 只能识别解剖学上显着的冠状动脉狭窄，在所有转诊进行该测试的患者中，发现这种狭窄的人数不到 50%。 重要的是，大多数急性冠状动脉综合征是由不稳定但非阻塞性的动脉粥样硬化斑块引起的，而传统的 CCTA 或其他检测冠状动脉管腔狭窄或应激性心肌缺血的非侵入性诊断测试无法识别这些斑块。 在正常人群中，心血管疾病的早期检测和随后的优化与心血管死亡率的降低有关。

这促使我们的研究人员开发了血管周围脂肪衰减指数（FAI 或 FAIPVAT），这是一种新型成像生物标志物，可使用常规 CCTA 扫描图像检测人类冠状动脉中的血管炎症，并预测心血管风险。 FAI 依赖于以下发现：患病冠状动脉释放的炎症信号会抑制脂肪生成并引发血管周围脂肪组织 (PVAT) 的脂肪分解，从而将血管周围 CT 衰减从脂质转向水相。 血管炎症是冠状动脉粥样硬化斑块形成的驱动因素，也是动脉粥样硬化斑块破裂的特征，导致包括心肌梗塞在内的急性冠状动脉综合征。 CANTOS 试验最近记录了炎症在血管疾病发病机制中的因果作用，该试验表明，针对残留炎症风险的特定目标可以改善临床结果。

在最近发表在《柳叶刀》上的 CRISP-CT 研究中，我们的研究人员证明，FAIPVAT 预测全因死亡率和心脏死亡率的能力高于临床危险因素和 CCTA 的当前解释。 这些发现在两个大且截然不同的“现实生活”前瞻性队列中得到了验证，该队列的患者接受了临床指示的 CCTA，一个在欧洲，另一个在美国，表现出相似的预测价值。

牛津大学医院新安装了最先进的光子计数 CT 扫描仪，能够执行 CCTA 来评估动脉粥样硬化负担和血管周围 FAI。 通过采用更新的探测器，单光子可以直接转换为电信号，从而无需传统 CT 扫描仪中使用的两步转换过程。 在给定的辐射照射下，这可以提供比传统 CT 更高分辨率的图像，因此提供了详细评估与血友病相关的心血管风险的机会。

牛津血友病中心

牛津血友病中心是英国最大的血友病中心之一。 血友病团队照顾 190 名 40 岁以上（范围 40-88 岁）的感染者，其中 146 名年龄超过 45 岁，117 名年龄超过 50 岁。 45 岁以上的 PWH 中：45 人患有重度血友病，14 人患有中度血友病，87 人患有轻度血友病； 77% 患有 A 型血友病。合并症很常见，大约 50% 患有高血压，7% 患有心房颤动。 在 65 岁以上的人群中，6% 的人患有已知的缺血性心脏病，6% 的人有缺血性中风病史，4% 的人患有外周血管疾病。

为了帮助回答这样的问题：PWH 是否以与具有相似已知心脏危险因素的普通人群相似的速度发生动脉粥样硬化，以及斑块的稳定性是否存在差异，研究人员将使用这一现状-先进的心脏成像技术，详细观察老年血友病患者的动脉粥样硬化，并比较该成像数据与标准心血管风险评分（例如 QRISK）的相关性。 作为与一般人群的比较，影像数据和标准心血管危险因素将与牛津大学其他研究的匿名对照扫描进行比较，并匹配年龄、性别和心血管危险因素（吸烟、高血压、高胆固醇、糖尿病、家族史）。 这些数据可以为未来的多中心临床研究铺平道路，增加 PWH 的数量（特别是通过封闭的区域血友病中心并可能降低筛查年龄），扩展到其他常见出血性疾病，如冯·维勒布兰德病，并最终对临床产生影响照顾出血性疾病患者（心脏筛查）；以及对因子 VIII 和因子 IX 在动脉粥样硬化发病机制中的作用的进一步转化研究。