Die CACHE-Studie: Koronararterienversorgung bei Hämophilie (CACHE)

Hintergrund und Begründung

Hämophilie, Alterung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Aufgrund der Entwicklung wirksamer und sicherer Ersatztherapien gibt es erst seit relativ kurzer Zeit eine alternde Bevölkerung mit Hämophilie. Dies stellt neue Herausforderungen im Hinblick auf die Behandlung von Komorbiditäten dar. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit die häufigste Todesursache in der Allgemeinbevölkerung, und mit zunehmendem Alter besteht für Menschen mit Hämophilie (PWH) auch das Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, was aufgrund der gegensätzlichen Blutungsrisiken durch Hämophilie und Antithrombose eine besondere Herausforderung darstellt Behandlungen versus Thrombose. Ein besseres Verständnis der Risiken von Atherosklerose bei PWH ist von entscheidender Bedeutung, um alternde PWH bestmöglich zu unterstützen. und es wurde von Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe als Forschungspriorität identifiziert.

Obwohl die Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei PWH in der Vergangenheit etwa 40 % niedriger war als in der Allgemeinbevölkerung, bleibt unklar, ob dies darauf zurückzuführen ist, dass Menschen mit Hämophilie langsamer Atherosklerose entwickeln als die Allgemeinbevölkerung, oder ob ein Mangel an FVIII/FIX vor der Bildung eines Verschlusses schützt Thrombus zum Zeitpunkt der atherosklerotischen Plaqueruptur. Da FVIII in den Endothelzellen produziert und gespeichert wird, die die Blutgefäße auskleiden, und FIX in der Leber produziert wird, kann es auch sein, dass FVIII- und FIX-Mangel unterschiedliche Auswirkungen auf die Arterioskleroserate haben.

In den bislang aussagekräftigsten Studien zur Atherosklerose bei Patienten mit PWH wurde Ultraschall zur Messung der Intima-Media-Dicke der Karotis und des Femurs sowie Computertomographie (CT) zur Ableitung der Koronararterien-Kalziumwerte eingesetzt. In der ersten Studie wurden die Intima-Media-Dicke (IMT) der Karotis und des Femurs sowie die durch den Brachialfluss vermittelte Dilatation (FMD) als Marker für Atherosklerose bzw. endotheliale Dysfunktion bei 51 adipösen PWH sowie 42 adipösen und 50 entsprechenden nicht adipösen männlichen Patienten gemessen. Alle PWH hatten Hämophilie A (33 % schwer, mittelschwer 16 %, leicht 50 %), HIV wurde ausgeschlossen und das Durchschnittsalter betrug 50 +/- 13 Jahre. Die Karotis-IMT war bei adipösen Probanden im Vergleich zu nicht adipösen Probanden erhöht, es wurde jedoch kein Unterschied in der mittleren Karotis- und Oberschenkel-IMT zwischen adipösen PWH und adipösen Kontrollpersonen festgestellt. 35 % der adipösen PWH und 29 % der adipösen Kontrollpersonen hatten eine atherosklerotische Plaque, unabhängig vom Schweregrad der Hämophilie. Die brachiale FMD war bei adipösen Patienten mit Menschen mit Behinderungen und adipösen Kontrollpersonen vergleichbar. In der zweiten Studie wurden das Vorhandensein und das Ausmaß der Atherosklerose anhand des Koronararterien-Verkalkungs-Scores (CACS) bewertet, der aus Computertomographie und Karotis-IMT bei 69 PWH (51 Hämophilie A, 18 Hämophilie B; 40 % schwer, 11 % mittelschwer, 49 % leicht) ermittelt wurde. Dies zeigte erneut, dass CACS und Karotis-IMT den Kontrollen ähnelten und dass das Ausmaß der Arteriosklerose mit herkömmlichen kardiovaskulären Risikofaktoren zusammenhängt. Obwohl diese Studien darauf hindeuten, dass PWH ähnlich schnell an Atherosklerose erkranken wie die Allgemeinbevölkerung; Sie sind durch die Qualität der bildgebenden Verfahren, die Patientenzahl und das relativ junge Patientenalter (durchschnittlich 50 Jahre) stark eingeschränkt.

Kardiologische Leitlinien empfehlen die Verwendung eines Risikoscores zur Berechnung des kardiovaskulären Risikos im Zeitverlauf und die Einbeziehung der Patienten in die Diskussion veränderbarer Risikofaktoren. Diese Scores wurden in PWH verwendet. Eine niederländische/britische Kohorte verwendete sowohl den QRISK(R)2- als auch den SCORE-Algorithmus. Das prognostizierte 10-Jahres-QRISK(R)2-Risiko war bei PWH signifikant höher als in der Allgemeinbevölkerung (8,9 vs. 6,7 %). was auf ungünstigere kardiovaskuläre Risikoprofile hinweist; und das erhöhte Risiko machte sich nach dem 40. Lebensjahr bemerkbar. Im Gegensatz dazu ergab eine Studie mit 100 PWH in Europa im Vergleich zu 200 Kontrollpersonen gleichen Alters unter Verwendung von SCORE keinen signifikanten Unterschied im 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Mortalität > 10 % zwischen PWH und Kontrollpersonen. In anderen Studien wurden einzelne kardiale Risikofaktoren untersucht, und bei PWH kam es häufiger zu Bluthochdruck als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Entscheidend ist, ob der Herzrisikoalgorithmus das gleiche tatsächliche CVD-Risiko vermittelt und bei PWH gültig ist, ist nicht bekannt.

Die Oxford University Hospitals verfügen über ein großes Hämophiliezentrum und den einzigen photonenzählenden Herz-CT-Scanner Großbritanniens, der das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Atherosklerose bei Hämophilie mit einem Proof-of-Concept-Projekt untersuchen kann.

Photonenzählende Herz-CT

Die koronare Computertomographie-Angiographie (CCTA) ist ein empfindliches und weit verbreitetes, nicht-invasives Bildgebungsverfahren zur Diagnose von koronarer Herzkrankheit (KHK), und neuere klinische Richtlinien haben ihren Einsatz als Erstlinien-Diagnoseinstrument bei der Behandlung von Brustschmerzen in jüngster Zeit ausgeweitet Beginn, was auf typische/atypische Angina pectoris oder nicht-anginöse Brustschmerzen mit elektrokardiographischen Veränderungen hindeutet.

Die konventionelle CCTA identifiziert jedoch nur anatomisch signifikante Koronararterienstenosen, die bei <50 % aller für diesen Test überwiesenen Patienten gefunden werden. Wichtig ist, dass die Mehrzahl der akuten Koronarsyndrome durch instabile, aber nicht obstruktive atherosklerotische Plaques verursacht werden, die durch konventionelle CCTA oder andere nicht-invasive Diagnosetests zum Nachweis einer Koronarluminalstenose oder einer stressinduzierten Myokardischämie nicht identifiziert werden können. In der Normalbevölkerung wurde die Früherkennung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die anschließende Optimierung mit einer verringerten kardiovaskulären Mortalität in Verbindung gebracht.

Dies hat dazu geführt, dass unsere Studienforscher den perivaskulären Fettabschwächungsindex (FAI oder FAIPVAT) entwickelt haben, einen neuartigen bildgebenden Biomarker, der Gefäßentzündungen in den menschlichen Koronararterien anhand von Bildern aus routinemäßigen CCTA-Scans erkennt und das kardiovaskuläre Risiko vorhersagt. Das FAI stützt sich auf die Entdeckung, dass von der erkrankten Koronararterie freigesetzte Entzündungssignale die Adipogenese hemmen und eine Lipolyse im perivaskulären Fettgewebe (PVAT) auslösen, wodurch sich die perivaskuläre CT-Dämpfung von der Lipidphase hin zu der der wässrigen Phase verschiebt. Gefäßentzündungen sind ein Auslöser der koronaren atherosklerotischen Plaquebildung und ein charakteristisches Merkmal der Ruptur atherosklerotischer Plaques, die zu akuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt führen. Die kausale Rolle von Entzündungen bei der Pathogenese von Gefäßerkrankungen wurde kürzlich durch die CANTOS-Studie dokumentiert, die zeigte, dass die gezielte Bekämpfung des verbleibenden Entzündungsrisikos die klinischen Ergebnisse verbessert.

In der kürzlich im Lancet veröffentlichten CRISP-CT-Studie haben unsere Forscher gezeigt, dass FAIPVAT die Gesamt- und Herzmortalität über klinische Risikofaktoren und die aktuelle Interpretation von CCTA hinaus vorhersagt. Diese Ergebnisse werden in zwei großen und wesentlich unterschiedlichen „realen“ prospektiven Kohorten von Patienten, die sich einer klinisch indizierten CCTA unterziehen, validiert, eine in Europa und die andere in den Vereinigten Staaten, und zeigen einen ähnlichen Vorhersagewert.

Die Oxford University Hospitals verfügen über einen neu installierten hochmodernen CT-Scanner mit Photonenzählung, der eine CCTA zur Beurteilung der atherosklerotischen Belastung und des perivaskulären FAI durchführen kann. Durch die Integration eines aktualisierten Detektors können einzelne Photonen direkt in elektrische Signale umgewandelt werden, sodass kein zweistufiger Umwandlungsprozess erforderlich ist, der in herkömmlichen CT-Scannern verwendet wird. Dies ermöglicht Bilder mit höherer Auflösung als die herkömmliche CT bei gegebener Strahlenbelastung und bietet daher die Möglichkeit, das mit Hämophilie verbundene kardiovaskuläre Risiko detailliert zu beurteilen.

Oxford Haemophilia Center

Das Oxford Haemophilia Centre ist eines der größten im Vereinigten Königreich. Das Hämophilie-Team betreut 190 Menschen mit Behinderungen im Alter von über 40 Jahren (Bereich 40–88 Jahre), davon 146 im Alter von über 45 Jahren und 117 im Alter von über 50 Jahren. Von PWH >45 Jahren: 45 haben schwere Hämophilie, 14 mittelschwere Hämophilie, 87 leichte Hämophilie; 77 % leiden an Hämophilie A. Komorbiditäten sind häufig und etwa 50 % leiden an Bluthochdruck und 7 % an Vorhofflimmern. In diesen > 65 Jahren hatten 6 % eine bekannte ischämische Herzerkrankung, 6 % hatten in der Vorgeschichte einen ischämischen Schlaganfall und 4 % hatten eine periphere Gefäßerkrankung.

Um die Frage zu beantworten, ob PWH ähnlich häufig Atherosklerose entwickeln wie die Allgemeinbevölkerung mit ähnlichen bekannten kardialen Risikofaktoren und ob es einen Unterschied in der Stabilität der Plaques gibt, werden die Forscher diesen Stand der Technik nutzen -Art-Herzbildgebungstechnik, um Arteriosklerose bei alternden Patienten mit Hämophilie im Detail zu untersuchen und zu vergleichen, wie diese Bildgebungsdaten mit Standard-Scores für das kardiovaskuläre Risiko wie QRISK korrelieren. Zum Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung werden Bilddaten und standardmäßige kardiovaskuläre Risikofaktoren mit anonymisierten Kontrollscans aus anderen Studien an der Universität Oxford verglichen, wobei Alter, Geschlecht und Exposition gegenüber kardiovaskulären Risikofaktoren (Rauchen, Bluthochdruck, hoher Cholesterinspiegel, Diabetes, Familienanamnese). Diese Daten könnten den Weg für zukünftige multizentrische klinische Studien mit erhöhter Anzahl von PWH (insbesondere durch nahegelegene regionale Hämophiliezentren und möglicherweise geringeres Screening-Alter), einer Ausweitung auf andere häufige Blutungsstörungen wie der von-Willebrand-Krankheit und letztendlich Auswirkungen auf die klinische Entwicklung ebnen Betreuung von Menschen mit Blutgerinnungsstörungen (Herzscreening); sowie weitere translationale Forschungsstudien zur Rolle von Faktor VIII und Faktor IX bei der Pathogenese der Atherosklerose.