CACHE-tutkimus: Sepelvaltimoiden hoito HaEmofiliassa (CACHE)

Tausta ja perustelut

Hemofilia, ikääntyminen ja sydän- ja verisuonisairaudet Hemofiliasta kärsivä väestö ikääntyy vasta suhteellisen hiljattain, koska sekä tehokkaita että turvallisia korvaushoitoja on kehitetty. Tämä merkitsee uusia haasteita rinnakkaissairauksien hallinnassa. Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) on yleisin väestön yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja hemofilia-iän (PWH) sairastumisen riski on myös vaarassa sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin, mikä aiheuttaa erityisiä haasteita vastakkaisten verenvuotoriskien, hemofilian ja antitromboottisten lääkkeiden vuoksi. hoidot verrattuna tromboosiin. PWH:n ateroskleroosin riskien parempi ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, jotta parhaalla mahdollisella tavalla tuettaisiin PWH:n ikääntymistä. ja potilaat ja terveydenhuollon ammattilaiset ovat määrittäneet sen tutkimuksen painopistealueeksi.

Vaikka kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin PWH:ssa on historiallisesti ollut noin 40 % pienempi kuin väestössä, on edelleen epäselvää, johtuuko tämä siitä, että hemofiliaa sairastaville kehittyy ateroskleroosi hitaammin kuin koko väestö vai suojaako FVIII/FIX-puutos okklusiivisen tukoksen muodostumiselta. veritulppa ateroskleroottisen plakin repeämisen aikana. Koska FVIII:aa tuotetaan ja varastoituu verisuonia peittäviin endoteelisoluihin ja FIX:ää syntyy maksassa, voi myös olla, että FVIII:n ja FIX:n puutteet vaikuttavat eri tavoin ateroskleroosin esiintymistiheyteen.

Kaikkein informatiivisimmat PWH:n ateroskleroositutkimukset ovat tähän mennessä käyttäneet ultraääntä kaulavaltimon ja reisiluun sisäkalvon paksuuden mittaamiseen ja tietokonetomografiaa (CT) sepelvaltimon kalsiumpisteiden johtamiseen. Ensimmäisessä tutkimuksessa mitattiin kaulavaltimon ja reisiluun sisäkalvon paksuutta (IMT) ja olkavarren virtausvälitteistä dilataatiota (FMD) ateroskleroosin ja endoteelin toimintahäiriön markkereina 51 lihavilla PWH:lla ja 42 lihavilla ja 50 vastaavalla ei-lihavalla miespotilaalla. Kaikilla PWH-potilailla oli hemofilia A (33 % vaikea, kohtalainen 16 %, lievä 50 %), HIV jätettiin pois ja keski-ikä oli 50 +/-13 vuotta. Kaulavaltimon IMT lisääntyi liikalihavilla verrattuna ei-lihaviin, mutta keskimääräisessä kaulavaltimon ja reisiluun IMT:ssä ei havaittu eroa lihavien PWH:n ja lihavien kontrollihenkilöiden välillä. 35 prosentilla liikalihavista PWH:sta ja 29 prosentilla lihavista kontrolleista oli ateroskleroottinen plakki hemofilian vakavuudesta riippumatta. Brakiaalinen suu- ja sorkkatauti oli verrattavissa lihavien PWH:n ja lihavien kontrollien välillä. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin ateroskleroosin esiintyminen ja laajuus sepelvaltimon kalkkiutumispisteillä (CACS), jotka oli johdettu tietokonetomografiasta ja kaulavaltimon IMT:stä 69 PWH:ssa (51 hemofilia A, 18 hemofilia B; 40 % vaikea, 11 % kohtalainen, 49 % lievä). Tämä osoitti jälleen, että CACS ja kaulavaltimon IMT olivat samanlaisia ​​​​kuin kontrollit ja että ateroskleroosin laajuus liittyi perinteisiin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin. Vaikka nämä tutkimukset viittaavat siihen, että PWH kehittää ateroskleroosia samalla nopeudella kuin yleinen väestö; niitä rajoittavat suuresti kuvantamistekniikoiden laatu, potilasmäärä ja suhteellisen nuori potilaiden ikä (keskimäärin 50 vuotta).

Kardiologian ohjeissa suositellaan riskipisteiden käyttöä kardiovaskulaarisen riskin laskemiseen ajan mittaan ja potilaiden ottamista mukaan keskustelemaan muunnettavissa olevista riskitekijöistä. Näitä pisteitä on käytetty PWH:ssa. Hollantilainen/UK-kohortti käytti sekä QRISK(R)2- että SCORE-algoritmeja. Ennustettu 10 vuoden QRISK(R)2-riski oli merkittävästi korkeampi PWH:ssa kuin koko väestössä (8,9 vs. 6,7 %). epäsuotuisampien kardiovaskulaaristen riskiprofiilien osoittaminen; ja lisääntynyt riski tuli ilmi 40 vuoden iän jälkeen. Sitä vastoin Euroopassa tehdyssä 100 PWH:n tutkimuksessa verrattuna 200:aan samanikäiseen kontrolliin ei havaittu merkittävää eroa 10 vuoden kardiovaskulaariseen kuolleisuusriskiin > 10 % PWH:n ja SCOREa käyttävien kontrollien välillä. Muissa tutkimuksissa on tarkasteltu yksittäisiä sydämen riskitekijöitä, ja PWH:lla oli korkeampi verenpainetauti kuin väestössä odotettiin. Kriittisesti ei tiedetä, välittääkö sydämen riskialgoritmi saman todellisen CVD-riskin ja onko se voimassa PWH:ssa.

Oxford University Hospitals pystyy tutkimaan sydän- ja verisuonisairauksien riskiä ja ateroskleroosia hemofiliassa proof of concept -projektin avulla, koska sillä on sekä suuri hemofiliakeskus että Yhdistyneen kuningaskunnan ainoa fotoneja laskeva sydämen CT-skanneri.

Fotoneja laskeva sydämen CT

Sepelvaltimon tomografiaangiografia (CCTA) on herkkä ja laajalti käytetty, ei-invasiivinen kuvantamismenetelmä sepelvaltimotaudin (CAD) diagnosoimiseksi, ja viimeaikaiset kliiniset ohjeet ovat laajentaneet sen käyttöä ensilinjan diagnostisena työkaluna viimeaikaisten rintakipujen hoidossa. puhkeaminen, joka viittaa tyypilliseen/epätyypilliseen angina pectorikseen tai ei-anginaaliseen rintakipuun, johon liittyy elektrokardiografisia muutoksia.

Perinteinen CCTA tunnistaa kuitenkin vain anatomisesti merkittävät sepelvaltimostenoosit, joita löytyy < 50 %:lla kaikista tähän kokeeseen lähetetyistä potilaista. Tärkeää on, että suurin osa akuuteista sepelvaltimon oireyhtymistä johtuu epästabiileista mutta ei-obstruktiivisista ateroskleroottisista plakeista, joita ei voida tunnistaa tavanomaisilla CCTA:lla tai muilla ei-invasiivisilla diagnostisilla testeillä, jotka havaitsevat sepelvaltimon luminaalisen stenoosin tai stressin aiheuttaman sydänlihasiskemian. Normaalissa populaatiossa sydän- ja verisuonitautien varhainen havaitseminen ja myöhempi optimointi on yhdistetty kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen.

Tämä on johtanut siihen, että tutkijamme ovat kehittäneet perivaskulaarisen rasvan heikkenemisindeksin (FAI tai FAIPVAT), uuden kuvantamisbiomarkkerin, joka havaitsee verisuonitulehduksen ihmisen sepelvaltimoissa käyttämällä kuvia rutiininomaisista CCTA-skannauksista ja ennustaa kardiovaskulaarista riskiä. FAI luottaa havaintoon, että sairaan sepelvaltimon vapauttamat tulehdussignaalit estävät adipogeneesiä ja laukaisevat lipolyysin perivaskulaarisessa rasvakudoksessa (PVAT) siirtäen perivaskulaarista CT-vaimennusta lipideistä vesifaasiin. Verisuonitulehdus on sepelvaltimon ateroskleroottisen plakin muodostumisen tekijä ja tyypillinen piirre ateroskleroottisen plakin repeämiselle, joka johtaa akuuteihin sepelvaltimooireyhtymiin, mukaan lukien sydäninfarkti. Tulehduksen syy-seuraus verisuonitautien patogeneesissä on äskettäin dokumentoitu CANTOS-tutkimuksessa, joka osoitti, että jäännöstulehdusriskin spesifinen kohdistaminen parantaa kliinisiä tuloksia.

CRISP-CT-tutkimuksessa, joka julkaistiin äskettäin Lancetissa, tutkijamme osoittivat, että FAIPVAT ennustaa kaikista syistä ja sydänkuolleisuuden kliinisten riskitekijöiden ja CCTA:n nykyisen tulkinnan lisäksi. Nämä havainnot on validoitu kahdessa suuressa ja olennaisesti erilaisessa "tosielämän" mahdollisessa kohortissa potilaista, joille tehdään kliinisesti indikoitu CCTA, toinen Euroopassa ja toinen Yhdysvalloissa, ja niillä on samanlainen ennustearvo.

Oxford University Hospitalsissa on äskettäin asennettu huippuluokan fotoneja laskeva CT-skanneri, joka pystyy suorittamaan CCTA:n ateroskleroottisen rasituksen ja perivaskulaarisen FAI:n arvioimiseksi. Päivitetyn ilmaisimen avulla yksittäiset fotonit voidaan muuntaa suoraan sähköisiksi signaaleiksi, mikä poistaa kaksivaiheisen muunnosprosessin tarpeen, jota käytetään perinteisissä CT-skannereissa. Tämä mahdollistaa korkeamman resoluution kuvia kuin tavanomainen CT tietyllä säteilyaltistuksella ja tarjoaa siksi mahdollisuuden arvioida yksityiskohtaisesti hemofiliaan liittyvää kardiovaskulaarista riskiä.

Oxfordin hemofiliakeskus

Oxford Hemophilia Center on yksi Iso-Britannian suurimmista. Hemofiliatiimi huolehtii 190:stä yli 40-vuotiaasta (vaihteluväli 40-88-vuotiaasta) PWH:sta, joista 146 on yli 45-vuotiaita ja 117 yli 50-vuotiaita. PWH:sta >45 vuotta: 45:llä on vaikea hemofilia, 14 keskivaikea hemofilia, 87 lievä hemofilia; 77 %:lla on hemofilia A. Samanaikaiset sairaudet ovat yleisiä, ja noin 50 %:lla on kohonnut verenpaine ja 7 %:lla eteisvärinä. Näistä yli 65-vuotiaista 6 %:lla on ollut iskeeminen sydänsairaus, 6 %:lla on ollut iskeeminen aivohalvaus ja 4 %:lla perifeerinen verisuonisairaus.

Auttaakseen vastaamaan kysymykseen siitä, kehittyykö PWH ateroskleroosi samaan tahtiin kuin muu väestö, jolla on samanlaiset tunnetut sydämen riskitekijät, ja onko plakkien stabiilisuudessa eroja, tutkijat käyttävät tätä -taiteen sydänkuvaustekniikka, jolla tarkastellaan yksityiskohtaisesti ikääntyvien hemofiliapotilaiden ateroskleroosia ja verrataan, kuinka nämä kuvantamistiedot korreloivat tavanomaisten kardiovaskulaaristen riskipisteiden, kuten QRISKin, kanssa. Vertailun vuoksi yleiseen väestöön, kuvantamistietoja ja tavallisia kardiovaskulaarisia riskitekijöitä verrataan anonymisoituihin kontrolliskannauksiin muista Oxfordin yliopiston tutkimuksista, jotka vastaavat ikää, sukupuolta ja altistumista kardiovaskulaarisille riskitekijöille (tupakointi, verenpainetauti, korkea kolesteroli, diabetes, sukuhistoria). Nämä tiedot voisivat tasoittaa tietä tuleville monikeskuskliinisille tutkimuksille, joissa PWH:n määrä lisääntyy (etenkin lähellä alueellisia hemofiliakeskuksia ja mahdollisesti seulontaiän alentamista), laajentaminen muihin yleisiin verenvuotohäiriöihin, kuten von Willebrandin tautiin, ja viime kädessä vaikutus kliinisiin sairauksiin. verenvuotohäiriöistä kärsivien hoito (sydämen seulonta); sekä muut translaatiotutkimukset tekijä VIII:n ja tekijä IX:n roolista ateroskleroosin patogeneesissä.