CACHE 연구: 혈우병 환자의 관상동맥 치료 (CACHE)

배경 및 근거

혈우병, 노화 및 심혈관 질환 효과적이고 안전한 대체 치료법의 개발로 인해 혈우병 인구가 노령화되는 것은 비교적 최근의 일입니다. 이는 동반질환 관리와 관련하여 새로운 과제를 나타냅니다. 심혈관 질환(CVD)은 전 세계적으로 일반 인구의 주요 사망 원인이며, 혈우병(PWH) 연령의 사람들은 혈우병 및 항혈전제의 출혈 위험으로 인해 특히 어려운 CVD 발병 위험이 있습니다. 치료 대 혈전증. 노화된 PWH를 가장 효과적으로 지원하려면 PWH에서 죽상동맥경화증의 위험을 더 잘 이해하는 것이 중요합니다. 이는 환자와 의료 전문가의 연구 우선순위로 확인되었습니다.

PWH에서 심혈관 질환으로 인한 사망률은 역사적으로 일반 인구에 비해 약 40% 낮았지만, 이것이 혈우병 환자가 일반 인구에 비해 죽상동맥경화증을 더 천천히 진행하기 때문인지, FVIII/FIX 결핍이 폐쇄성 혈전 형성을 예방하는지 여부는 여전히 불분명합니다. 죽상동맥경화반 파열 시 혈전. FVIII은 혈관 내피 세포 내에서 생성되고 저장되고 FIX는 간에서 생성되므로 FVIII과 FIX 결핍은 죽상동맥경화증 발병률에 서로 다른 영향을 미칠 수도 있습니다.

현재까지 PWH에서 죽상경화증에 대한 가장 유익한 연구는 초음파를 사용하여 경동맥 및 대퇴부 내막 두께를 측정하고 컴퓨터 단층촬영(CT)을 사용하여 관상동맥 칼슘 점수를 도출했습니다. 첫 번째 연구에서는 비만 PWH 51명, 비만 남성 환자 42명, 비만이 아닌 남성 환자 50명을 대상으로 각각 죽상동맥경화증과 내피 기능 장애의 지표로 경동맥과 대퇴부 내중막 두께(IMT)와 상완 유동 매개 확장(FMD)을 측정했습니다. 모든 PWH는 혈우병 A를 앓고 있었고(33% 중증, 중등도 16%, 경증 50%) HIV는 제외되었으며 평균 연령은 50±13세였습니다. 경동맥 IMT는 비만이 아닌 대상과 비교하여 비만에서 증가했지만, 비만 PWH와 비만 대조군 사이의 평균 경동맥 및 대퇴골 IMT에는 차이가 발견되지 않았습니다. 비만 PWH의 35%와 비만 대조군의 29%는 혈우병의 중증도와 관계없이 죽상동맥경화반을 갖고 있었습니다. 상완 FMD는 비만 PWH와 비만 대조군 사이에서 유사했습니다. 두 번째 연구에서는 69명의 PWH(혈우병 A 51명, 혈우병 B 18명, 중증 40%, 중등도 11%, 경증 49%)를 대상으로 컴퓨터 단층촬영과 경동맥 IMT를 통해 얻은 관상동맥 석회화 점수(CACS)를 통해 죽상동맥경화증의 유무와 정도를 평가했습니다. 이는 CACS와 경동맥 IMT가 대조군과 유사하고 죽상동맥경화증의 정도가 전통적인 심혈관 위험 인자와 관련이 있음을 다시 보여주었습니다. 이러한 연구에서는 PWH가 일반 인구와 비슷한 속도로 죽상동맥경화증을 발생시키는 것으로 나타났습니다. 이는 영상 기술의 품질, 환자 수 및 상대적으로 젊은 환자 연령(평균 50세)으로 인해 심각하게 제한됩니다.

심장학 지침에서는 시간 경과에 따른 심혈관 위험을 계산하기 위해 위험 점수를 사용하고 수정 가능한 위험 요인에 대해 논의하는 데 환자를 참여시킬 것을 권장합니다. 이 점수는 PWH에서 사용되었습니다. 네덜란드/영국 코호트는 QRISK(R)2와 SCORE 알고리즘을 모두 사용했습니다. 예상되는 10년 QRISK(R)2 위험은 일반 인구에 비해 PWH에서 상당히 높았습니다(8.9 대 6.7%). 더 불리한 심혈관 위험 프로파일을 나타냅니다. 그리고 위험 증가는 40세 이후에 명백해졌습니다. 유럽에서 100 PWH를 대조군 200명과 비교한 연구에서는 SCORE를 사용하여 PWH와 대조군 사이의 10년 심혈관 사망 위험 >10%에서 유의한 차이가 없음을 발견했습니다. 다른 연구에서는 개별 심장 위험 요인을 조사한 결과 PWH에서는 일반 인구에 대해 예상되는 것보다 고혈압 발생률이 더 높았습니다. 심장 위험 알고리즘이 동일한 실제 CVD 위험을 전달하고 PWH에서 유효한지 여부는 결정적으로 알려져 있지 않습니다.

옥스포드 대학 병원은 대규모 혈우병 센터와 영국 유일의 광자 계수 심장 CT 스캐너를 보유하고 있기 때문에 개념 증명 프로젝트를 통해 혈우병의 심혈관 질환 위험과 죽상경화증을 조사할 수 있는 능력을 갖추고 있습니다.

광자 계수 심장 CT

관상동맥 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술(CCTA)은 관상동맥 질환(CAD) 진단을 위한 민감하고 널리 사용되는 비침습적 영상 기법으로, 최근 임상 지침에서는 흉통 관리의 1차 진단 도구로 사용 범위를 확대했습니다. 심전도 변화를 동반한 전형적인/비정형 협심증 또는 비협심증 흉통을 시사하는 발병.

그러나 기존 CCTA에서는 이 검사에 의뢰된 모든 환자의 50% 미만에서 발견되는 해부학적으로 중요한 관상동맥 협착만 식별합니다. 중요한 것은 급성 관상동맥 증후군의 대부분은 불안정하지만 비폐쇄성 죽상경화반에 의해 발생하며, 이는 관상동맥 내강 협착증이나 스트레스 유발 심근 허혈을 감지하는 기존 CCTA 또는 기타 비침습적 진단 테스트로는 식별할 수 없다는 것입니다. 정상인의 경우 심혈관 질환의 조기 발견 및 후속 최적화는 심혈관 사망률 감소와 관련이 있습니다.

이로 인해 우리 연구 조사관들은 일상적인 CCTA 스캔의 이미지를 사용하여 인간 관상 동맥의 혈관 염증을 감지하고 심혈관 위험을 예측하는 새로운 영상 바이오마커인 혈관 주위 지방 감쇠 지수(FAI 또는 FAIPVAT)를 개발했습니다. FAI는 질병이 있는 관상동맥에서 방출되는 염증 신호가 지방생성을 억제하고 혈관주위 지방조직(PVAT)에서 지방분해를 유발하여 혈관주위 CT 감쇠를 지질에서 수성상으로 이동시킨다는 발견에 의존합니다. 혈관 염증은 관상동맥 죽상경화반 형성의 동인이며 죽상경화반 파열의 특징적인 특징으로 심근경색을 비롯한 급성 관상동맥 증후군을 유발합니다. 혈관 질환 발병에서 염증의 인과적 역할은 최근 CANTOS 시험에 의해 문서화되었으며, 이는 잔여 염증 위험의 특정 표적화가 임상 결과를 향상시킨다는 것을 입증했습니다.

최근 Lancet에 발표된 CRISP-CT 연구에서 우리 연구자들은 FAIPVAT가 임상 위험 요인과 CCTA의 현재 해석을 넘어서 모든 원인과 심장 사망률을 예측한다는 것을 입증했습니다. 이러한 발견은 유럽과 미국에서 임상적으로 적응증이 있는 CCTA를 겪고 있는 환자의 두 개의 크고 실질적으로 다른 "실제" 전향적 코호트에서 검증되었으며 유사한 예측 가치를 보여줍니다.

Oxford University Hospitals에는 죽상경화증 부담과 혈관 주위 FAI를 평가하기 위해 CCTA를 수행할 수 있는 최신 광자 계수 CT 스캐너가 새로 설치되었습니다. 업데이트된 검출기를 통합하면 단일 광자를 전기 신호로 직접 변환할 수 있으므로 기존 CT 스캐너에 사용되는 2단계 변환 프로세스가 필요하지 않습니다. 이는 주어진 방사선 노출에서 기존 CT보다 더 높은 해상도의 이미지를 허용하므로 혈우병과 관련된 심혈관 위험을 자세히 평가할 수 있는 기회를 제공합니다.

옥스포드 혈우병 센터

옥스퍼드 혈우병 센터는 영국에서 가장 큰 센터 중 하나입니다. 혈우병팀은 40세 이상(40~88세) 190명을 돌보고 있으며, 이 중 146명은 45세 이상, 117명은 50세 이상이다. 45세 이상의 PWH 중: 45명은 중증 혈우병, 14명은 중등도 혈우병, 87명은 경증 혈우병을 앓고 있습니다. 77%는 혈우병 A를 앓고 있습니다. 동반질환은 흔하며 약 50%는 고혈압, 7%는 심방세동을 앓고 있습니다. 65세 이상에서는 6%가 허혈성 심장 질환을 앓고 있고, 6%는 허혈성 뇌졸중 병력, 4%는 말초 혈관 질환을 앓고 있습니다.

PWH가 유사한 심장 위험 요인을 가진 일반 인구와 유사한 비율로 죽상동맥경화증을 발병하는지 여부와 플라크의 안정성에 차이가 있는지 여부에 대한 질문에 답하기 위해 연구자들은 이 상태를 사용할 것입니다. - 노령 혈우병 환자의 죽상동맥경화증을 자세히 살펴보고 이 영상 데이터가 QRISK와 같은 표준 심혈관 위험 점수와 어떻게 연관되는지 비교하는 심장 영상 기술. 일반 인구와 비교하기 위해 영상 데이터와 표준 심혈관 위험 요인은 연령, 성별, 심혈관 위험 요인(흡연, 고혈압, 고콜레스테롤, 당뇨병, 가족력). 이러한 데이터는 PWH 수의 증가(특히 가까운 지역 혈우병 센터 및 잠재적으로 검사 연령 감소를 통해), 폰빌레브란트병과 같은 다른 일반적인 출혈 질환으로의 확장 및 궁극적으로 임상에 영향을 미치는 향후 다기관 임상 연구의 길을 열어줄 수 있습니다. 출혈 장애가 있는 사람을 위한 진료(심장 검진) 죽상동맥경화증의 발병기전에서 인자 VIII 및 인자 IX의 역할에 대한 추가 중개 연구도 진행 중입니다.