CACHE Study: Coronary Artery Care in HaEmophilia (CACHE)

Bakgrunn og begrunnelse

Hemofili, aldring og kardiovaskulær sykdom Det er først relativt nylig, på grunn av utviklingen av både effektive og trygge erstatningsterapier, at det er en aldrende befolkning med hemofili. Dette representerer nye utfordringer med hensyn til å håndtere komorbiditeter. Hjerte- og karsykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken globalt i den generelle befolkningen, og ettersom personer med hemofili (PWH) blir eldre, er de også i fare for å utvikle hjerte-kar-sykdom som utgjør spesielle utfordringer på grunn av den motsatte risikoen for blødning, fra hemofili og antitrombotiske midler. behandlinger, versus trombose. Bedre forståelse av risikoen for aterosklerose ved PWH er avgjørende for å best mulig støtte aldrende PWH; og det har blitt identifisert som en forskningsprioritet av pasienter og helsepersonell.

Selv om dødeligheten av hjerte- og karsykdommer i PWH historisk har vært omtrent 40 % mindre enn den generelle befolkningen, er det fortsatt uklart om dette skyldes at personer med hemofili utvikler åreforkalkning saktere enn den generelle befolkningen, eller om mangel på FVIII/FIX beskytter mot dannelse av en okklusiv. trombe på tidspunktet for aterosklerotisk plakkruptur. Ettersom FVIII produseres og lagres i endotelceller som langs blodårene og FIX produseres i leveren, kan det også være at FVIII- og FIX-mangler har forskjellige effekter på forekomsten av aterosklerose.

De mest informative studiene av aterosklerose i PWH til dags dato brukte ultralyd for å måle carotis og femoral intima-media tykkelse og computertomografi (CT) for å utlede koronararteriekalsiumscore. Den første studien målte carotis og femoral intima-media tykkelse (IMT) og brachial flow-mediert dilatasjon (FMD) som markører for henholdsvis aterosklerose og endotel dysfunksjon hos 51 overvektige PWH, og 42 overvektige og 50 matchede ikke-overvektige mannlige pasienter. Alle PWH hadde hemofili A (33 % alvorlig, moderat 16 %, mild 50 %), HIV ble ekskludert, og gjennomsnittsalderen var 50 +/- 13 år. Carotis IMT ble økt hos overvektige sammenlignet med ikke-overvektige personer, men ingen forskjell ble funnet i gjennomsnittlig carotis og femoral IMT mellom overvektige PWH og overvektige kontrollpersoner. 35 prosent av de overvektige PWH og 29 % av de overvektige kontrollene hadde aterosklerotisk plakk, uavhengig av alvorlighetsgraden av hemofili. Brachial FMD var sammenlignbar mellom overvektige PWH og overvektige kontroller. Den andre studien evaluerte tilstedeværelsen og omfanget av aterosklerose ved koronararterieforkalkningsscore (CACS) avledet fra computertomografi og carotis IMT hos 69 PWH (51 hemofili A, 18 hemofili B; 40 % alvorlig, 11 % moderat, 49 % mild). Dette viste igjen at CACS og carotis IMT lignet kontroller og at omfanget av aterosklerose var relatert til tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer. Selv om disse studiene tyder på at PWH utvikler aterosklerose i samme hastighet som den generelle befolkningen; de er sterkt begrenset av kvaliteten på bildeteknikkene, pasienttall og relativt ung pasientalder (gjennomsnittlig 50 år).

Kardiologiske retningslinjer anbefaler å bruke en risikoscore for å beregne kardiovaskulær risiko over tid og engasjere pasienter i å diskutere modifiserbare risikofaktorer. Disse skårene har blitt brukt i PWH. En nederlandsk/britisk kohort brukte både QRISK(R)2- og SCORE-algoritmene. Den anslåtte 10-års QRISK(R)2-risikoen var signifikant høyere i PWH enn i den generelle befolkningen (8,9 vs. 6,7 %), som indikerer mer ugunstige kardiovaskulære risikoprofiler; og den økte risikoen ble tydelig etter fylte 40 år. I motsetning til dette fant en studie av 100 PWH i Europa sammenlignet med 200 aldersmatchede kontroller ingen signifikant forskjell i 10-års kardiovaskulær dødelighetsrisiko >10 % mellom PWH og kontroller som brukte SCORE. Andre studier har sett på individuelle hjerterisikofaktorer og PWH hadde høyere forekomst av hypertensjon enn forventet for den generelle befolkningen. Kritisk om hjerterisikoalgoritmen formidler den samme faktiske CVD-risikoen og er gyldig i PWH er ikke kjent.

Oxford University Hospitals har evnen til å utforske CVD-risiko og aterosklerose ved hemofili med et proof of concept-prosjekt på grunn av å ha både et stort hemofilisenter og den eneste britisk foton-telende hjerte-CT-skanner.

Foton-telende hjerte-CT

Koronar computertomografi angiografi (CCTA) er en sensitiv og mye brukt, ikke-invasiv bildebehandlingsmodalitet for diagnostisering av koronararteriesykdom (CAD), og nyere kliniske retningslinjer har utvidet bruken som et førstelinjediagnostisk verktøy i behandlingen av brystsmerter de siste årene. utbrudd, som tyder på typisk/atypisk angina eller ikke-anginal brystsmerter med elektrokardiografiske forandringer.

Imidlertid identifiserer konvensjonell CCTA kun anatomisk signifikante koronararteriestenoser som finnes hos <50 % av alle pasienter som er henvist til denne testen. Viktigere er at flertallet av akutte koronare syndromer er forårsaket av ustabile, men ikke-obstruktive aterosklerotiske plakk, som ikke kan identifiseres ved konvensjonelle CCTA eller andre ikke-invasive diagnostiske tester som oppdager koronar luminal stenose eller stressindusert myokardiskemi. I normalbefolkningen har tidlig påvisning av kardiovaskulær sykdom og påfølgende optimalisering vært assosiert med redusert kardiovaskulær dødelighet.

Dette har ført til utviklingen av vår studieforskere av den perivaskulære fettdempningsindeksen (FAI eller FAIPVAT), en ny avbildningsbiomarkør som oppdager vaskulær betennelse i menneskelige koronararterier ved hjelp av bilder fra rutinemessige CCTA-skanninger og er prediktiv for kardiovaskulær risiko. FAI baserer seg på oppdagelsen av at inflammatoriske signaler frigitt av den syke koronararterie, hemmer adipogenese og utløser lipolyse i det perivaskulære fettvevet (PVAT), og forskyver perivaskulær CT-dempning fra lipidet til den i den vandige fasen. Vaskulær betennelse er en driver for koronar aterosklerotisk plakkdannelse, og et karakteristisk trekk ved aterosklerotisk plakkruptur, som fører til akutte koronare syndromer inkludert hjerteinfarkt. Årsaksrollen til betennelse i vaskulær sykdomspatogenese er nylig dokumentert av CANTOS-studien, som viste at spesifikk målretting av gjenværende inflammatorisk risiko forbedrer kliniske resultater.

I CRISP-CT-studien, nylig publisert i Lancet, demonstrerte våre etterforskere at FAIPVAT forutsier alle årsaker og hjertedødelighet utover kliniske risikofaktorer og den nåværende tolkningen av CCTA. Disse funnene er validert i to store og vesentlig forskjellige "virkelige" potensielle kohorter av pasienter som gjennomgår klinisk indisert CCTA, den ene i Europa og den andre i USA, som viser lignende prediktiv verdi.

Oxford University Hospitals har en nyinstallert toppmoderne, foton-teller CT-skanner, som er i stand til å utføre CCTA for å vurdere aterosklerotisk belastning og perivaskulær FAI. Ved å inkludere en oppdatert detektor kan enkeltfotoner konverteres direkte til elektriske signaler, noe som fjerner behovet for en totrinns konverteringsprosess som brukes i konvensjonelle CT-skannere. Dette åpner for bilder med høyere oppløsning enn konvensjonell CT ved en gitt strålingseksponering og gir derfor muligheten til å vurdere i detalj den kardiovaskulære risikoen forbundet med hemofili.

Oxford hemofilisenter

Oxford Haemophilia Centre er et av de største i Storbritannia. Hemofiliteamet tar seg av 190 PWH over 40 år (spredning 40-88 år), hvorav 146 er over 45 år og 117 over 50 år. Av PWH >45 år: 45 har alvorlig hemofili, 14 moderat hemofili, 87 mild hemofili; 77 % har hemofili A. Komorbiditeter er vanlige og ca. 50 % har hypertensjon og 7 % atrieflimmer. I de >65 årene har 6 % kjent iskemisk hjertesykdom, 6 % historie med iskemisk hjerneslag og 4 % perifer vaskulær sykdom.

For å bidra til å svare på spørsmålet om hvorvidt PWH utvikler aterosklerose i samme hastighet som den generelle befolkningen med lignende kjente hjerterisikofaktorer, og om det er en forskjell i stabiliteten til plakkene, vil etterforskerne bruke denne tilstanden. -art hjerteavbildningsteknikk for å se i detalj på aterosklerose hos aldrende pasienter med hemofili og sammenligne hvordan disse bildedataene korrelerer med standard kardiovaskulære risikoskårer som f.eks. QRISK. Som en sammenligning med den generelle befolkningen, vil bildedata og standard kardiovaskulære risikofaktorer bli sammenlignet med anonymiserte kontrollskanninger fra andre studier ved University of Oxford med samsvar for alder, kjønn og eksponering for kardiovaskulære risikofaktorer (røyking, hypertensjon, høyt kolesterol, diabetes, familiehistorie). Disse dataene kan bane vei for fremtidige kliniske multisenterstudier med økt antall PWH (spesielt gjennom nære regionale hemofilisentre og potensielt redusert alder for screening), utvidelse til andre vanlige blødningsforstyrrelser som von Willebrands sykdom, og til slutt innvirkning på klinisk omsorg for personer med blødningsforstyrrelser (hjertescreening); samt ytterligere translasjonsforskningsstudier om rollen til faktor VIII og faktor IX i patogenesen av aterosklerose.