El estudio CACHE: cuidado de las arterias coronarias en la hemofilia (CACHE)

Antecedentes y justificación

Hemofilia, envejecimiento y enfermedades cardiovasculares Sólo hace relativamente poco tiempo, debido al desarrollo de terapias de reemplazo efectivas y seguras, que existe una población que envejece con hemofilia. Esto representa nuevos desafíos con respecto al manejo de las comorbilidades. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte a nivel mundial en la población general y, a medida que las personas con hemofilia (PWH) envejecen, también corren el riesgo de desarrollar ECV, lo que plantea desafíos particulares debido a los riesgos opuestos de hemorragia, por hemofilia y antitrombóticos. tratamientos, versus trombosis. Una mejor comprensión de los riesgos de la aterosclerosis en las PCH es crucial para poder apoyar mejor a las PCH envejecidas; y ha sido identificado como una prioridad de investigación por pacientes y profesionales de la salud.

Aunque históricamente la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en las personas con VIH ha sido aproximadamente un 40% menor que en la población general, aún no está claro si esto se debe a que las personas con hemofilia desarrollan aterosclerosis más lentamente que la población general o si la deficiencia de FVIII/FIX protege de la formación de una enfermedad oclusiva. trombo en el momento de la rotura de la placa aterosclerótica. Como el FVIII se produce y almacena dentro de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y el FIX se produce en el hígado, también puede ser que las deficiencias de FVIII y FIX tengan efectos diferentes sobre las tasas de aterosclerosis.

Los estudios más informativos sobre aterosclerosis en PCH hasta la fecha utilizaron ultrasonido para medir el espesor de la íntima-media carotídea y femoral y tomografía computarizada (TC) para derivar puntuaciones de calcio en la arteria coronaria. El primer estudio midió el espesor íntima-media (IMT) carotídeo y femoral y la dilatación mediada por flujo (FMD) braquial como marcadores de aterosclerosis y disfunción endotelial, respectivamente, en 51 pacientes masculinos obesos, 42 obesos y 50 no obesos emparejados. Todas las PCH tenían hemofilia A (33% grave, moderada 16%, leve 50%), se excluyó el VIH y la edad media fue de 50 +/-13 años. El GIM carotídeo aumentó en los obesos en comparación con los sujetos no obesos, pero no se encontró ninguna diferencia en el GIM carotídeo y femoral medio entre las personas con VIH obesas y los individuos de control obesos. El 35 por ciento de las PCH obesas y el 29 por ciento de los controles obesos tenían una placa aterosclerótica, independientemente de la gravedad de la hemofilia. La fiebre aftosa braquial fue comparable entre las PWH obesas y los controles obesos. El segundo estudio evaluó la presencia y el alcance de la aterosclerosis mediante la puntuación de calcificación de las arterias coronarias (CACS) derivada de la tomografía computarizada y el GIM carotídeo en 69 personas con hemofilia A, 18 con hemofilia B; 40 % grave, 11 % moderada, 49 % leve). Esto demostró nuevamente que CACS y GIM carotídeo eran similares a los controles y que el grado de aterosclerosis estaba relacionado con factores de riesgo cardiovascular tradicionales. Aunque estos estudios sugieren que las personas con VIH desarrollan aterosclerosis a un ritmo similar al de la población general; están gravemente limitados por la calidad de las técnicas de imagen, el número de pacientes y la edad relativamente joven de los pacientes (promedio 50 años).

Las directrices de cardiología recomiendan utilizar una puntuación de riesgo para calcular el riesgo cardiovascular a lo largo del tiempo e involucrar a los pacientes en la discusión de los factores de riesgo modificables. Estas puntuaciones se han utilizado en PWH. Una cohorte holandesa y británica utilizó los algoritmos QRISK(R)2 y SCORE. El riesgo QRISK(R)2 previsto a 10 años fue significativamente mayor en PWH que en la población general (8,9 frente a 6,7%), indicando perfiles de riesgo cardiovascular más desfavorables; y el mayor riesgo se hizo evidente después de los 40 años. Por el contrario, un estudio de 100 PCH en Europa en comparación con 200 controles de la misma edad no encontró diferencias significativas en el riesgo de mortalidad cardiovascular a 10 años >10% entre las PCH y los controles utilizando SCORE. Otros estudios han analizado los factores de riesgo cardíaco individuales y las PCH tenían tasas de hipertensión más altas de lo esperado para la población general. Lo más importante es que se desconoce si el algoritmo de riesgo cardíaco transmite el mismo riesgo real de ECV y es válido en personas con VIH.

Los hospitales de la Universidad de Oxford tienen la capacidad de explorar el riesgo de ECV y la aterosclerosis en la hemofilia con un proyecto de prueba de concepto debido a que cuentan con un gran centro de hemofilia y el único escáner de TC cardíaco con conteo de fotones del Reino Unido.

TC cardíaca con recuento de fotones

La angiografía por tomografía computarizada coronaria (CCTA) es una modalidad de imagen no invasiva, sensible y ampliamente utilizada para diagnosticar la enfermedad de las arterias coronarias (EAC), y las guías clínicas recientes han ampliado su uso como herramienta de diagnóstico de primera línea en el tratamiento del dolor torácico de los últimos años. inicio, sugestivo de angina típica/atípica o dolor torácico no anginoso con cambios electrocardiográficos.

Sin embargo, la CCTA convencional identifica sólo estenosis de la arteria coronaria anatómicamente significativas que se encuentran en <50% de todos los pacientes remitidos para esta prueba. Es importante destacar que la mayoría de los síndromes coronarios agudos son causados ​​por placas ateroscleróticas inestables pero no obstructivas, que no pueden identificarse mediante angio-TC coronaria convencional u otras pruebas de diagnóstico no invasivas que detectan estenosis luminal coronaria o isquemia miocárdica inducida por estrés. En la población normal, la detección temprana de enfermedades cardiovasculares y su posterior optimización se han asociado con una reducción de la mortalidad cardiovascular.

Esto ha llevado al desarrollo por parte de los investigadores de nuestro estudio del índice de atenuación de la grasa perivascular (FAI o FAIPVAT), un nuevo biomarcador de imágenes que detecta inflamación vascular en las arterias coronarias humanas utilizando imágenes de exploraciones CCTA de rutina y predice el riesgo cardiovascular. La FAI se basa en el descubrimiento de que las señales inflamatorias liberadas por la arteria coronaria enferma inhiben la adipogénesis y desencadenan la lipólisis en el tejido adiposo perivascular (PVAT), desplazando la atenuación perivascular de la TC de los lípidos hacia la de la fase acuosa. La inflamación vascular es un factor impulsor de la formación de placa aterosclerótica coronaria y un rasgo característico de la rotura de la placa aterosclerótica, que conduce a síndromes coronarios agudos, incluido el infarto de miocardio. El papel causal de la inflamación en la patogénesis de la enfermedad vascular ha sido documentado recientemente por el ensayo CANTOS, que demostró que abordar específicamente el riesgo inflamatorio residual mejora los resultados clínicos.

En el estudio CRISP-CT, publicado recientemente en Lancet, nuestros investigadores demostraron que FAIPVAT predice la mortalidad cardíaca y por todas las causas por encima de los factores de riesgo clínicos y la interpretación actual de CCTA. Estos hallazgos están validados en dos cohortes prospectivas de la "vida real" grandes y sustancialmente diferentes de pacientes sometidos a CCTA clínicamente indicada, una en Europa y la otra en los Estados Unidos, lo que demuestra un valor predictivo similar.

Los hospitales de la Universidad de Oxford cuentan con un escáner CT de conteo de fotones de última generación recientemente instalado, capaz de realizar CCTA para evaluar la carga aterosclerótica y la FAI perivascular. Al incorporar un detector actualizado, los fotones individuales se pueden convertir directamente en señales eléctricas, eliminando la necesidad de un proceso de conversión de dos pasos que se utiliza en los escáneres CT convencionales. Esto permite obtener imágenes de mayor resolución que la TC convencional con una determinada exposición a la radiación y, por lo tanto, ofrece la oportunidad de evaluar en detalle el riesgo cardiovascular asociado con la hemofilia.

Centro de Hemofilia de Oxford

El Centro de Hemofilia de Oxford es uno de los más grandes del Reino Unido. El equipo de hemofilia atiende a 190 PCH mayores de 40 años (entre 40 y 88 años), de las cuales 146 tienen más de 45 años y 117 tienen más de 50 años. De las PCH > 45 años: 45 tienen hemofilia grave, 14 hemofilia moderada, 87 hemofilia leve; El 77% tiene hemofilia A. Las comorbilidades son comunes y aproximadamente el 50% tiene hipertensión y el 7% fibrilación auricular. En los mayores de 65 años, 6% tiene cardiopatía isquémica conocida, 6% antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico y 4% enfermedad vascular periférica.

Para ayudar a responder la pregunta de si las personas con VIH desarrollan aterosclerosis a un ritmo similar al de la población general con factores de riesgo cardíaco conocidos similares, y si existe una diferencia en la estabilidad de las placas, los investigadores utilizarán este estado de la cuestión Técnica de imágenes cardíacas de última generación para observar en detalle la aterosclerosis en pacientes ancianos con hemofilia y comparar cómo estos datos de imágenes se correlacionan con puntuaciones de riesgo cardiovascular estándar como QRISK. Como comparación con la población general, los datos de imágenes y los factores de riesgo cardiovascular estándar se compararán con exploraciones de control anonimizadas de otros estudios de la Universidad de Oxford con coincidencias por edad, sexo y exposición a factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión, colesterol alto, diabetes, antecedentes familiares). Estos datos podrían allanar el camino para futuros estudios clínicos multicéntricos con un mayor número de PCH (especialmente a través de centros regionales de hemofilia cercanos y potencialmente reduciendo la edad de detección), extensión a otros trastornos hemorrágicos comunes como la enfermedad de von Willebrand y, en última instancia, impacto en la clínica. atención a personas con trastornos hemorrágicos (examen cardíaco); así como más estudios de investigación traslacional sobre el papel del factor VIII y el factor IX en la patogénesis de la aterosclerosis.