Badanie CACHE: Opieka wieńcowa u chorych na hemofilię (CACHE)

Tło i uzasadnienie

Hemofilia, starzenie się i choroby układu krążenia Dopiero stosunkowo niedawno, dzięki rozwojowi zarówno skutecznych, jak i bezpiecznych terapii zastępczych, obserwuje się starzenie się populacji chorych na hemofilię. Stanowi to nowe wyzwania w zakresie leczenia chorób współistniejących. Choroby układu krążenia (CVD) są główną przyczyną zgonów w populacji ogólnej na całym świecie, a osoby chore na hemofilię (PWH) w starszym wieku są również narażone na ryzyko rozwoju CVD, co stwarza szczególne wyzwania ze względu na przeciwstawne ryzyko krwawienia, spowodowanego hemofilią i lekami przeciwzakrzepowymi leczenia w porównaniu z zakrzepicą. Lepsze zrozumienie ryzyka miażdżycy u PWH ma kluczowe znaczenie, aby jak najlepiej wspierać starzenie się PWH; i zostało uznane za priorytet badawczy przez pacjentów i pracowników służby zdrowia.

Chociaż w przeszłości śmiertelność z powodu chorób układu krążenia w PWH była o około 40% mniejsza w porównaniu z populacją ogólną, nie jest jasne, czy dzieje się tak dlatego, że u osób chorych na hemofilię miażdżyca rozwija się wolniej niż w populacji ogólnej, czy też niedobór FVIII/FIX chroni przed tworzeniem się naczynia okluzyjnego. zakrzep w momencie pęknięcia blaszki miażdżycowej. Ponieważ FVIII jest wytwarzany i przechowywany w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne, a FIX jest wytwarzany w wątrobie, może się również zdarzyć, że niedobory FVIII i FIX mają różny wpływ na częstość występowania miażdżycy.

W dotychczasowych najbardziej pouczających badaniach dotyczących miażdżycy u PWH wykorzystano ultrasonografię do pomiaru grubości błony środkowej tętnicy szyjnej i kości udowej oraz tomografię komputerową (CT) w celu uzyskania oceny zwapnienia tętnicy wieńcowej. W pierwszym badaniu mierzono grubość błony środkowej tętnicy szyjnej i kości udowej (IMT) oraz poszerzenie zależne od przepływu ramienia (FMD) jako markery miażdżycy i dysfunkcji śródbłonka, odpowiednio u 51 otyłych pacjentów z PWH, 42 otyłych i 50 dopasowanych nieotyłych mężczyzn. Wszyscy PWH mieli hemofilię A (33% ciężką, umiarkowaną 16%, łagodną 50%), wykluczono HIV, a średni wiek wynosił 50 +/-13 lat. IMT tętnicy szyjnej był większy u osób otyłych w porównaniu z osobami nieotyłymi, ale nie stwierdzono różnicy w średnim IMT tętnicy szyjnej i udowej pomiędzy otyłymi PWH i otyłymi osobami z grupy kontrolnej. U 35% otyłych PWH i 29% otyłych osób z grupy kontrolnej występowały blaszki miażdżycowe, niezależnie od ciężkości hemofilii. FMD ramienia była porównywalna u osób otyłych PWH i otyłych w grupie kontrolnej. W drugim badaniu oceniano obecność i stopień miażdżycy na podstawie wyniku zwapnienia tętnic wieńcowych (CACS) uzyskanego na podstawie tomografii komputerowej i IMT tętnicy szyjnej u 69 PWH (51 hemofilia A, 18 hemofilia B; 40% ciężka, 11% umiarkowana, 49% łagodna). To ponownie pokazało, że CACS i IMT tętnicy szyjnej były podobne do kontroli i że stopień miażdżycy był powiązany z tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Chociaż badania te sugerują, że u PWH miażdżyca rozwija się w podobnym tempie jak w populacji ogólnej; są one poważnie ograniczone jakością technik obrazowania, liczbą pacjentów i stosunkowo młodym wiekiem pacjentów (średnio 50 lat).

Wytyczne kardiologiczne zalecają stosowanie skali ryzyka do obliczania ryzyka sercowo-naczyniowego w czasie i angażowanie pacjentów w dyskusję na temat modyfikowalnych czynników ryzyka. Wyniki te zostały wykorzystane w PWH. W kohorcie holenderskiej i brytyjskiej zastosowano zarówno algorytmy QRISK(R)2, jak i SCORE. Przewidywane 10-letnie ryzyko QRISK(R)2 było istotnie wyższe u PWH niż w populacji ogólnej (8,9 vs. 6,7%), wskazanie bardziej niekorzystnych profili ryzyka sercowo-naczyniowego; a zwiększone ryzyko uwidoczniło się po 40. roku życia. Dla kontrastu, badanie 100 PWH w Europie w porównaniu z 200 grupą kontrolną dobraną pod względem wieku nie wykazało istotnej różnicy w 10-letnim ryzyku zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych > 10% pomiędzy PWH a grupą kontrolną ocenianą według skali SCORE. W innych badaniach oceniano indywidualne czynniki ryzyka kardiologicznego i stwierdzono, że u osób z nadciśnieniem tętniczym u osób chorych na nadciśnienie występuje częściej niż oczekiwano w populacji ogólnej. Nie wiadomo, czy algorytm ryzyka kardiologicznego uwzględnia to samo rzeczywiste ryzyko CVD i jest ważny w przypadku PWH.

Szpitale Uniwersyteckie w Oksfordzie mają możliwość zbadania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i miażdżycy u chorych na hemofilię w ramach projektu weryfikacyjnego, ponieważ posiadają zarówno duży ośrodek leczenia hemofilii, jak i jedyny w Wielkiej Brytanii tomograf komputerowy serca zliczający fotony.

Tomografia komputerowa serca zliczająca fotony

Angiografia tomografii komputerowej wieńcowej (CCTA) jest czułą i szeroko stosowaną, nieinwazyjną metodą obrazowania służącą do diagnozowania choroby wieńcowej (CAD), a najnowsze wytyczne kliniczne rozszerzyły jej zastosowanie jako narzędzia diagnostycznego pierwszego rzutu w leczeniu niedawnego bólu w klatce piersiowej. początek, sugerujący typową/atypową dławicę piersiową lub ból w klatce piersiowej inny niż dławicowy ze zmianami elektrokardiograficznymi.

Jednak konwencjonalna metoda CCTA identyfikuje jedynie anatomicznie istotne zwężenia tętnic wieńcowych, które stwierdza się u <50% wszystkich pacjentów skierowanych na to badanie. Co ważne, większość ostrych zespołów wieńcowych jest spowodowana niestabilnymi, ale nieobturacyjnymi blaszkami miażdżycowymi, których nie można wykryć za pomocą konwencjonalnej CCTA ani innych nieinwazyjnych testów diagnostycznych wykrywających zwężenie światła wieńcowego lub niedokrwienie mięśnia sercowego wywołane stresem. W normalnej populacji wczesne wykrycie chorób układu krążenia i późniejsza optymalizacja wiąże się ze zmniejszoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Doprowadziło to do opracowania przez naszych badaczy wskaźnika osłabienia tkanki tłuszczowej okołonaczyniowej (FAI lub FAIPVAT), nowego biomarkera obrazowania, który wykrywa zapalenie naczyń w ludzkich tętnicach wieńcowych na podstawie obrazów z rutynowych skanów CCTA i pozwala przewidzieć ryzyko sercowo-naczyniowe. FAI opiera się na odkryciu, że sygnały zapalne uwalniane przez chorą tętnicę wieńcową hamują adipogenezę i wyzwalają lipolizę w okołonaczyniowej tkance tłuszczowej (PVAT), przesuwając osłabienie okołonaczyniowej CT z lipidów w stronę fazy wodnej. Zapalenie naczyń jest przyczyną powstawania blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych i charakterystyczną cechą pękania blaszki miażdżycowej, prowadzącą do ostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego. Przyczynową rolę stanu zapalnego w patogenezie chorób naczyniowych udokumentowano niedawno w badaniu CANTOS, które wykazało, że specyficzne ukierunkowanie na resztkowe ryzyko zapalenia poprawia wyniki kliniczne.

W badaniu CRISP-CT, opublikowanym niedawno w czasopiśmie Lancet, nasi badacze wykazali, że FAIPVAT pozwala przewidzieć śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i śmiertelność z przyczyn sercowych poza klinicznymi czynnikami ryzyka i obecną interpretacją CCTA. Odkrycia te zostały potwierdzone w dwóch dużych i zasadniczo różnych „z życia wziętych” prospektywnych kohortach pacjentów poddawanych klinicznie wskazanym CCTA, jednej w Europie i drugiej w Stanach Zjednoczonych, wykazując podobną wartość predykcyjną.

Szpitale uniwersyteckie w Oksfordzie posiadają nowo zainstalowany, najnowocześniejszy tomograf komputerowy zliczający fotony, umożliwiający wykonanie CCTA w celu oceny obciążenia miażdżycowego i okołonaczyniowego FAI. Dzięki zastosowaniu zmodernizowanego detektora pojedyncze fotony można przekształcić bezpośrednio w sygnały elektryczne, eliminując potrzebę dwuetapowego procesu konwersji stosowanego w konwencjonalnych skanerach CT. Pozwala to na uzyskanie obrazów o wyższej rozdzielczości niż konwencjonalna tomografia komputerowa przy danej ekspozycji na promieniowanie, a zatem oferuje możliwość szczegółowej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z hemofilią.

Centrum Hemofilii w Oksfordzie

Oksfordzkie Centrum Hemofilii jest jednym z największych w Wielkiej Brytanii. Zespół chorych na hemofilię opiekuje się 190 PWH w wieku powyżej 40 lat (zakres 40–88 lat), z czego 146 w wieku powyżej 45 lat i 117 w wieku powyżej 50 lat. Spośród PWH > 45 lat: 45 ma ciężką hemofilię, 14 umiarkowaną hemofilię, 87 łagodną hemofilię; 77% chorych cierpi na hemofilię A. Choroby współistniejące są częste, około 50% ma nadciśnienie, a 7% migotanie przedsionków. W grupie osób powyżej 65. roku życia u 6% stwierdzono chorobę niedokrwienną serca, u 6% udar niedokrwienny mózgu w wywiadzie, a u 4% chorobę naczyń obwodowych.

Aby pomóc odpowiedzieć na pytanie, czy u PWH miażdżyca rozwija się z podobną szybkością jak w populacji ogólnej z podobnymi znanymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka i czy istnieje różnica w stabilności blaszek, badacze wykorzystają ten aktualny stan wiedzy. -sztuczna technika obrazowania serca umożliwiająca szczegółowe przyjrzenie się miażdżycy u starzejących się pacjentów chorych na hemofilię i porównanie korelacji danych obrazowych ze standardowymi skalami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak QRISK. W porównaniu z populacją ogólną dane obrazowe i standardowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego zostaną porównane z anonimowymi skanami kontrolnymi z innych badań przeprowadzonych na Uniwersytecie Oksfordzkim, dopasowując je do wieku, płci i narażenia na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (palenie tytoniu, nadciśnienie, wysoki poziom cholesterolu, cukrzyca, wywiad rodzinny). Dane te mogą utorować drogę przyszłym wieloośrodkowym badaniom klinicznym obejmującym zwiększoną liczbę chorych na PWH (szczególnie poprzez blisko regionalne ośrodki leczenia hemofilii i potencjalnie obniżając wiek badań przesiewowych), rozszerzyć je na inne częste zaburzenia krzepnięcia, takie jak choroba von Willebranda, i ostatecznie wpłynąć na stan kliniczny opieka nad osobami z zaburzeniami krzepnięcia (badania kardiologiczne); a także dalsze badania translacyjne nad rolą czynników VIII i IX w patogenezie miażdżycy.