CACHE-undersøgelsen: Coronary Artery Care in HaEmophilia (CACHE)

Baggrund og begrundelse

Hæmofili, aldring og hjerte-kar-sygdom Det er først for relativt nylig, på grund af udviklingen af ​​både effektive og sikre erstatningsterapier, at der er en aldrende befolkning med hæmofili. Dette repræsenterer nye udfordringer med hensyn til at håndtere komorbiditeter. Hjerte-kar-sygdom (CVD) er den førende dødsårsag globalt i den generelle befolkning, og efterhånden som mennesker med hæmofili (PWH) bliver ældre, er de også i risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme, som udgør særlige udfordringer på grund af de modsatrettede risikoer for blødning, fra hæmofili og antitrombotiske midler. behandlinger, kontra trombose. Bedre forståelse af risikoen for åreforkalkning i PWH er afgørende for bedst muligt at understøtte aldrende PWH; og det er blevet identificeret som en forskningsprioritet af patienter og sundhedspersonale.

Selvom dødeligheden af ​​hjertekarsygdomme i PWH historisk har været omkring 40 % mindre end den generelle befolkning, er det stadig uklart, om det skyldes, at mennesker med hæmofili udvikler åreforkalkning langsommere end den generelle befolkning, eller om mangel på FVIII/FIX beskytter mod dannelse af en okklusiv trombe på tidspunktet for aterosklerotisk plakruptur. Da FVIII produceres og opbevares i endotelceller, der forer blodkarrene, og FIX produceres i leveren, kan det også være, at FVIII- og FIX-mangler har forskellige virkninger på hastigheden af ​​åreforkalkning.

De mest informative undersøgelser af åreforkalkning i PWH til dato brugte ultralyd til at måle carotis og femoral intima-medietykkelse og computertomografi (CT) for at udlede coronararteriecalciumscore. Den første undersøgelse målte carotis og femoral intima-media thickness (IMT) og brachial flow-medieret dilatation (FMD) som markører for henholdsvis aterosklerose og endotel dysfunktion hos 51 overvægtige PWH og 42 overvægtige og 50 matchede ikke-overvægtige mandlige patienter. Alle PWH havde hæmofili A (33 % svær, moderat 16 %, mild 50 %), HIV var udelukket, og gennemsnitsalderen var 50 +/- 13 år. Carotis IMT var øget hos overvægtige sammenlignet med ikke-overvægtige forsøgspersoner, men der blev ikke fundet nogen forskel i gennemsnitlig carotis og femoral IMT mellem overvægtige PWH og fede kontrolpersoner. 35% af de overvægtige PWH og 29% af de overvægtige kontroller havde en aterosklerotisk plak, uanset sværhedsgraden af ​​hæmofili. Brachial MMD var sammenlignelig mellem overvægtige PWH og overvægtige kontroller. Den anden undersøgelse evaluerede tilstedeværelsen og omfanget af åreforkalkning ved hjælp af koronararterieforkalkningsscore (CACS) afledt af computertomografi og carotis IMT hos 69 PWH (51 hæmofili A, 18 hæmofili B; 40 % svær, 11 % moderat, 49 % mild). Dette viste igen, at CACS og carotis IMT lignede kontroller, og at omfanget af aterosklerose var relateret til traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer. Selvom disse undersøgelser tyder på, at PWH udvikler åreforkalkning i samme hastighed som den generelle befolkning; de er stærkt begrænset af kvaliteten af ​​billeddannelsesteknikkerne, patientantal og relativt ung patientalder (gennemsnit 50 år).

Kardiologiske retningslinjer anbefaler at bruge en risikoscore til at beregne kardiovaskulær risiko over tid og inddrage patienter i at diskutere modificerbare risikofaktorer. Disse scores er blevet brugt i PWH. En hollandsk/britisk kohorte brugte både QRISK(R)2- og SCORE-algoritmerne. Den forudsagte 10-årige QRISK(R)2-risiko var signifikant højere i PWH end i den generelle befolkning (8,9 vs. 6,7 %), indikerer mere ugunstige kardiovaskulære risikoprofiler; og den øgede risiko blev tydelig efter 40 års alderen. I modsætning hertil fandt en undersøgelse af 100 PWH i Europa sammenlignet med 200 ældre-matchede kontroller ingen signifikant forskel i den 10-årige kardiovaskulære dødelighedsrisiko >10 % mellem PWH og kontroller, der brugte SCORE. Andre undersøgelser har set på individuelle hjerterisikofaktorer, og PWH havde højere forekomster af hypertension end forventet for den generelle befolkning. Det vides ikke kritisk, om hjerterisikoalgoritmen formidler den samme faktiske CVD-risiko og er gyldig i PWH.

Oxford University Hospitals har evnen til at udforske CVD-risiko og åreforkalkning i hæmofili med et proof of concept-projekt på grund af at have både et stort hæmofilicenter og den eneste britiske fotontællende hjerte-CT-scanner.

Foton-tællende hjerte-CT

Koronar computertomografi angiografi (CCTA) er en følsom og udbredt, ikke-invasiv billeddiagnostisk modalitet til diagnosticering af koronararteriesygdom (CAD), og nyere kliniske retningslinjer har udvidet dens brug som et førstelinjediagnostisk værktøj til behandling af brystsmerter i de seneste år. indtræden, hvilket tyder på typisk/atypisk angina eller ikke-anginale brystsmerter med elektrokardiografiske ændringer.

Konventionel CCTA identificerer dog kun anatomisk signifikante koronararteriestenoser, som findes hos <50 % af alle patienter, der henvises til denne test. Det er vigtigt, at størstedelen af ​​akutte koronare syndromer er forårsaget af ustabile, men ikke-obstruktive aterosklerotiske plaques, som ikke kan identificeres ved konventionelle CCTA eller andre ikke-invasive diagnostiske tests, der påviser koronar luminal stenose eller stress-induceret myokardieiskæmi. I normalbefolkningen har tidlig påvisning af hjertekarsygdomme og efterfølgende optimering været forbundet med reduceret kardiovaskulær dødelighed.

Dette har ført til udviklingen af ​​vores undersøgelsesforskere af det perivaskulære fedtdæmpningsindeks (FAI eller FAIPVAT), en ny billeddannende biomarkør, som detekterer vaskulær inflammation i de menneskelige kranspulsårer ved hjælp af billeder fra rutinemæssige CCTA-scanninger og er forudsigelig for kardiovaskulær risiko. FAI baserer sig på opdagelsen af, at inflammatoriske signaler frigivet af den syge kranspulsåre, hæmmer adipogenese og udløser lipolyse i det perivaskulære fedtvæv (PVAT), hvilket skifter perivaskulær CT-dæmpning fra lipidet til vandfasen. Vaskulær inflammation er en årsag til koronar aterosklerotisk plakdannelse og et karakteristisk træk ved aterosklerotisk plakruptur, hvilket fører til akutte koronare syndromer inklusive myokardieinfarkt. Den kausale rolle af inflammation i vaskulær sygdomspatogenese er for nylig blevet dokumenteret af CANTOS-forsøget, som viste, at specifik målretning af resterende inflammatorisk risiko forbedrer de kliniske resultater.

I CRISP-CT-studiet, der for nylig blev offentliggjort i Lancet, viste vores efterforskere, at FAIPVAT forudsiger alle årsager og hjertedødelighed ud over kliniske risikofaktorer og den nuværende fortolkning af CCTA. Disse resultater er valideret i to store og væsentligt forskellige "virkelige" potentielle kohorter af patienter, der gennemgår klinisk indiceret CCTA, den ene i Europa og den anden i USA, som viser lignende prædiktiv værdi.

Oxford University Hospitals har en nyligt installeret state-of-the-art, foton-tællende CT-scanner, der er i stand til at udføre CCTA til at vurdere aterosklerotisk byrde og perivaskulær FAI. Ved at inkorporere en opdateret detektor kan enkelte fotoner konverteres direkte til elektriske signaler, hvilket fjerner behovet for en to-trins konverteringsproces, som bruges i konventionelle CT-scannere. Dette giver mulighed for billeder i højere opløsning end konventionel CT ved en given strålingseksponering og giver derfor mulighed for at vurdere i detaljer den kardiovaskulære risiko forbundet med hæmofili.

Oxford Haemophilia Center

Oxford Haemophilia Centre er et af de største i Storbritannien. Hæmofiliteamet tager sig af 190 PWH over 40 år (spændvidde 40-88 år), hvoraf 146 er over 45 år og 117 over 50 år. Af PWH >45 år: 45 har svær hæmofili, 14 moderat hæmofili, 87 mild hæmofili; 77 % har hæmofili A. Comorbiditeter er almindelige og ca. 50 % har hypertension og 7 % atrieflimren. I de >65 år har 6% kendt iskæmisk hjertesygdom, 6% historie med iskæmisk slagtilfælde og 4% perifer vaskulær sygdom.

For at hjælpe med at besvare spørgsmålet om, hvorvidt PWH udvikler åreforkalkning i samme hastighed som den almindelige befolkning med lignende kendte hjerterisikofaktorer, og om der er forskel i plaques stabilitet, vil efterforskerne bruge denne state-of-the -art cardiac billeddannelsesteknik til at se i detaljer på åreforkalkning hos aldrende patienter med hæmofili og sammenligne, hvordan disse billeddannelsesdata korrelerer med standard kardiovaskulære risikoscores som f.eks. QRISK. Som en sammenligning med den generelle befolkning vil billeddata og standard kardiovaskulære risikofaktorer blive sammenlignet med anonymiserede kontrolscanninger fra andre undersøgelser ved University of Oxford med matchning for alder, køn og eksponering for kardiovaskulære risikofaktorer (rygning, hypertension, højt kolesteroltal, diabetes, familiehistorie). Disse data kan bane vejen for fremtidige kliniske multicenterstudier med øget antal PWH (især gennem tætte regionale hæmofilicentre og potentielt reduceret alder for screening), udvidelse til andre almindelige blødningssygdomme såsom von Willebrands sygdom og i sidste ende indvirkning på klinisk pleje af mennesker med blødningsforstyrrelser (hjertescreening); samt yderligere translationelle forskningsundersøgelser af faktor VIII og faktor IXs rolle i patogenesen af ​​åreforkalkning.