Исследование CACHE: Лечение коронарных артерий при гемофилии (CACHE)

Предыстория и обоснование

Гемофилия, старение и сердечно-сосудистые заболевания Лишь относительно недавно, в связи с разработкой эффективных и безопасных методов заместительной терапии, появилось стареющее население, страдающее гемофилией. Это представляет собой новые проблемы в отношении лечения сопутствующих заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности населения в целом во всем мире, и по мере старения люди с гемофилией (ЛГВ) также подвергаются риску развития ССЗ, что создает особые проблемы из-за противоположных рисков кровотечений, связанных с гемофилией и антитромботическими заболеваниями. лечение по сравнению с тромбозом. Лучшее понимание рисков атеросклероза у ЛЖВ имеет решающее значение для наилучшей поддержки стареющих ЛЖВ; и это было определено как приоритет исследований пациентами и медицинскими работниками.

Хотя смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у ЛЖВ исторически была примерно на 40% ниже, чем у населения в целом, остается неясным, связано ли это с тем, что у людей с гемофилией атеросклероз развивается медленнее, чем у населения в целом, или же дефицит FVIII/FIX защищает от образования окклюзионного тромбоза. тромб в момент разрыва атеросклеротической бляшки. Поскольку FVIII вырабатывается и хранится в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, а FIX вырабатывается в печени, возможно, дефицит FVIII и FIX по-разному влияет на частоту развития атеросклероза.

В наиболее информативных исследованиях атеросклероза у ЛЖВ на сегодняшний день использовалось ультразвуковое исследование для измерения толщины интимы-медиа сонных артерий и бедренной кости, а также компьютерная томография (КТ) для определения показателей кальция в коронарной артерии. В первом исследовании измерялась толщина интимы-медиа сонных и бедренных костей (ИМТ) и дилатация, опосредованная кровотоком в плечевом суставе (ФМД), как маркеры атеросклероза и эндотелиальной дисфункции соответственно у 51 ЛЖВ с ожирением, а также у 42 пациентов мужского пола, страдающих ожирением, и 50 соответствующих пациентов мужского пола, не страдающих ожирением. У всех ЛЖВ была гемофилия А (33% тяжелая, средняя 16%, легкая 50%), ВИЧ был исключен, а средний возраст составлял 50 +/-13 лет. ИМТ сонных артерий был повышен у лиц, страдающих ожирением, по сравнению с субъектами, не страдающими ожирением, но не было обнаружено различий в средних показателях ИМТ сонных и бедренных костей между ЛЖВ с ожирением и лицами контрольной группы с ожирением. У 35% ЛЖВ с ожирением и у 29% контрольной группы с ожирением были атеросклеротические бляшки, независимо от тяжести гемофилии. Плечевой ящур был сопоставим между ЛЖВ с ожирением и контрольной группой с ожирением. Во втором исследовании оценивалось наличие и степень атеросклероза по шкале кальцификации коронарных артерий (CACS), полученной на основе компьютерной томографии и IMT сонных артерий, у 69 ЛЖВ (51 с гемофилией А, 18 с гемофилией В; 40% тяжелая, 11% средняя, ​​49% легкая). Это еще раз показало, что CACS и IMT сонных артерий были аналогичны контрольной группе и что степень атеросклероза была связана с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска. Хотя эти исследования предполагают, что у ЛЖВ развивается атеросклероз с той же скоростью, что и у населения в целом; они серьезно ограничены качеством методов визуализации, количеством пациентов и относительно молодым возрастом пациентов (в среднем 50 лет).

Рекомендации по кардиологии рекомендуют использовать шкалу риска для расчета сердечно-сосудистого риска с течением времени и привлекать пациентов к обсуждению модифицируемых факторов риска. Эти оценки использовались в лечении ЛЖВ. Группа из Голландии и Великобритании использовала алгоритмы QRISK(R)2 и SCORE. Прогнозируемый 10-летний риск QRISK(R)2 был значительно выше у ЛЖВ, чем в общей популяции (8,9 против 6,7%), указывая на более неблагоприятные профили сердечно-сосудистого риска; повышенный риск стал очевиден после 40 лет. Напротив, исследование 100 ЛЖВ в Европе по сравнению с 200 контрольными группами соответствующего возраста не выявило существенной разницы в 10-летнем риске сердечно-сосудистой смертности >10% между ЛЖВ и контрольной группой с использованием SCORE. В других исследованиях изучались индивидуальные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, и у ЛЖВ наблюдались более высокие показатели гипертонии, чем ожидалось среди населения в целом. Крайне важно, неизвестно, передает ли алгоритм сердечного риска тот же фактический риск сердечно-сосудистых заболеваний и действителен ли он для ЛЖВ.

Больницы Оксфордского университета имеют возможность исследовать риск сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза при гемофилии с помощью проекта проверки концепции благодаря наличию как крупного центра гемофилии, так и единственного в Великобритании компьютерного томографа сердца с функцией подсчета фотонов.

КТ сердца с подсчетом фотонов

Коронарная компьютерная томографическая ангиография (ККТА) является чувствительным и широко используемым неинвазивным методом визуализации для диагностики ишемической болезни сердца (ИБС), и последние клинические руководства расширили его использование в качестве диагностического инструмента первой линии при лечении боли в груди, возникшей в последнее время. начало, напоминающее типичную/атипичную стенокардию или неангинальную боль в груди с электрокардиографическими изменениями.

Однако обычный метод CCTA выявляет только анатомически значимые стенозы коронарных артерий, которые обнаруживаются у <50% всех пациентов, направленных для этого теста. Важно отметить, что большинство острых коронарных синдромов вызваны нестабильными, но необструктивными атеросклеротическими бляшками, которые невозможно идентифицировать с помощью обычных CCTA или других неинвазивных диагностических тестов, выявляющих стеноз просвета коронарных артерий или стресс-индуцированную ишемию миокарда. В здоровой популяции раннее выявление сердечно-сосудистых заболеваний и последующая оптимизация были связаны со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Это привело к разработке исследователями нашего исследования индекса ослабления периваскулярного жира (FAI или FAIPVAT), нового биомаркера визуализации, который обнаруживает сосудистое воспаление в коронарных артериях человека с использованием изображений рутинного сканирования CCTA и позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск. FAI опирается на открытие того, что воспалительные сигналы, выделяемые больной коронарной артерией, ингибируют адипогенез и запускают липолиз в периваскулярной жировой ткани (PVAT), смещая периваскулярное затухание CT с липидной в сторону водной фазы. Сосудистое воспаление является движущей силой образования коронарных атеросклеротических бляшек и характерным признаком разрыва атеросклеротических бляшек, что приводит к острым коронарным синдромам, включая инфаркт миокарда. Причинная роль воспаления в патогенезе сосудистых заболеваний недавно была документально подтверждена исследованием CANTOS, которое продемонстрировало, что специфическое воздействие на остаточный воспалительный риск улучшает клинические результаты.

В исследовании CRISP-CT, недавно опубликованном в журнале Lancet, наши исследователи продемонстрировали, что FAIPVAT предсказывает общую и сердечную смертность помимо клинических факторов риска и текущей интерпретации CCTA. Эти результаты подтверждены на двух больших и существенно различных «реальных» проспективных когортах пациентов, подвергающихся клинически показанному CCTA, одна в Европе, а другая в Соединенных Штатах, демонстрируя аналогичную прогностическую ценность.

В больницах Оксфордского университета недавно установлен современный компьютерный томограф с подсчетом фотонов, способный выполнять CCTA для оценки атеросклеротической нагрузки и периваскулярных FAI. Благодаря обновленному детектору одиночные фотоны можно преобразовывать непосредственно в электрические сигналы, устраняя необходимость в двухэтапном процессе преобразования, который используется в обычных компьютерных томографах. Это позволяет получать изображения с более высоким разрешением, чем обычная КТ, при данном радиационном воздействии и, следовательно, дает возможность детально оценить сердечно-сосудистый риск, связанный с гемофилией.

Оксфордский центр гемофилии

Оксфордский центр гемофилии — один из крупнейших в Великобритании. Команда по лечению гемофилии оказывает помощь 190 ЛЖВ старше 40 лет (диапазон 40–88 лет), из которых 146 — старше 45 лет и 117 — старше 50 лет. Среди ЛЖВ старше 45 лет: у 45 — тяжелая гемофилия, у 14 — умеренная гемофилия, у 87 — легкая форма гемофилии; У 77% диагностирована гемофилия А. Часто встречаются сопутствующие заболевания, примерно у 50% - гипертония, а у 7% - фибрилляция предсердий. Среди лиц старше 65 лет у 6% была ишемическая болезнь сердца, у 6% - ишемический инсульт в анамнезе и у 4% - заболевания периферических сосудов.

Чтобы помочь ответить на вопрос о том, развивается ли атеросклероз у ЛЖВ с той же частотой, что и у населения в целом с аналогичными известными факторами сердечного риска, и есть ли разница в стабильности бляшек, исследователи будут использовать это состояние. -art-техника визуализации сердца, позволяющая детально изучить атеросклероз у пожилых пациентов с гемофилией и сравнить, как эти данные визуализации коррелируют со стандартными показателями сердечно-сосудистого риска, такими как QRISK. Для сравнения с общей популяцией данные визуализации и стандартные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний будут сравниваться с анонимными контрольными снимками других исследований Оксфордского университета с сопоставлением по возрасту, полу и воздействию факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, гипертония, высокий уровень холестерина, диабет, семейный анамнез). Эти данные могут проложить путь к будущим многоцентровым клиническим исследованиям с увеличением числа ЛЖВ (особенно благодаря закрытым региональным центрам гемофилии и потенциальному снижению возраста скрининга), распространению других распространенных нарушений свертываемости крови, таких как болезнь фон Виллебранда, и, в конечном итоге, повлиять на клинические исследования. уход за людьми с нарушениями свертываемости крови (кардиологический скрининг); а также дальнейшие трансляционные исследования роли фактора VIII и фактора IX в патогенезе атеросклероза.