L'étude CACHE : Soins des artères coronaires dans l'hémophilie (CACHE)

Contexte et justification

Hémophilie, vieillissement et maladies cardiovasculaires Ce n'est que relativement récemment, grâce au développement de thérapies de remplacement à la fois efficaces et sûres, que l'on constate un vieillissement de la population hémophile. Cela représente de nouveaux défis en matière de gestion des comorbidités. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès à l'échelle mondiale dans la population générale et, à mesure que les personnes atteintes d'hémophilie (PWH) vieillissent, elles courent également un risque de développer une maladie cardiovasculaire, ce qui pose des défis particuliers en raison des risques opposés de saignement, liés à l'hémophilie et aux antithrombotiques. traitements, versus thrombose. Une meilleure compréhension des risques d’athérosclérose chez les PWH est cruciale afin de mieux accompagner le vieillissement des PWH ; et il a été identifié comme une priorité de recherche par les patients et les professionnels de la santé.

Bien que la mortalité par maladie cardiovasculaire chez les PWH ait été historiquement inférieure d'environ 40 % à celle de la population générale, il reste difficile de savoir si cela est dû au fait que les personnes atteintes d'hémophilie développent l'athérosclérose plus lentement que la population générale ou si un déficit en FVIII/FIX protège contre la formation d'une couche occlusive. thrombus au moment de la rupture de la plaque athéroscléreuse. Étant donné que le FVIII est produit et stocké dans les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins et que le FIX est produit dans le foie, il se peut également que les carences en FVIII et en FIX aient des effets différents sur les taux d'athérosclérose.

Les études les plus informatives sur l'athérosclérose chez les PWH à ce jour ont utilisé l'échographie pour mesurer l'épaisseur de l'intima-média carotidienne et fémorale et la tomodensitométrie (TDM) pour dériver les scores de calcium de l'artère coronaire. La première étude a mesuré l’épaisseur intima-média carotidienne et fémorale (IMT) et la dilatation médiée par le flux brachial (FMD) comme marqueurs de l’athérosclérose et du dysfonctionnement endothélial respectivement chez 51 PWH obèses et 42 patients obèses et 50 patients masculins non obèses appariés. Toutes les personnes atteintes d'hémophilie A étaient atteintes d'hémophilie A (33 % sévère, modérée 16 %, légère 50 %), le VIH était exclu et l'âge moyen était de 50 +/- 13 ans. L'IMT carotidien était augmenté chez les sujets obèses par rapport aux sujets non obèses, mais aucune différence n'a été trouvée dans l'IMT carotidien et fémoral moyen entre les PWH obèses et les individus témoins obèses. Trente-cinq pour cent des patients obèses et 29 % des témoins obèses présentaient une plaque d'athérosclérose, quelle que soit la gravité de l'hémophilie. La fièvre aphteuse brachiale était comparable entre les PWH obèses et les témoins obèses. La deuxième étude a évalué la présence et l'étendue de l'athérosclérose par le score de calcification de l'artère coronaire (CACS) dérivé de la tomodensitométrie et de l'IMT carotidienne chez 69 PWH (51 hémophilie A, 18 hémophilie B ; 40 % sévères, 11 % modérées, 49 % légères). Cela a de nouveau montré que le CACS et l'IMT carotidien étaient similaires aux témoins et que l'étendue de l'athérosclérose était liée aux facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Bien que ces études suggèrent que les PWH développent l'athérosclérose à un rythme similaire à celui de la population générale ; ils sont fortement limités par la qualité des techniques d'imagerie, le nombre de patients et l'âge relativement jeune des patients (en moyenne 50 ans).

Les lignes directrices en cardiologie recommandent d'utiliser un score de risque pour calculer le risque cardiovasculaire au fil du temps et d'impliquer les patients dans une discussion sur les facteurs de risque modifiables. Ces scores ont été utilisés dans PWH. Une cohorte néerlandaise/britannique a utilisé à la fois les algorithmes QRISK(R)2 et SCORE. Le risque QRISK(R)2 prédit à 10 ans était significativement plus élevé chez les PVH que dans la population générale (8,9 contre 6,7 %). indiquant des profils de risque cardiovasculaire plus défavorables ; et le risque accru est devenu apparent après l'âge de 40 ans. En revanche, une étude portant sur 100 PWH en Europe comparée à 200 témoins du même âge n'a trouvé aucune différence significative dans le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans > 10 % entre les PWH et les témoins utilisant SCORE. D'autres études ont examiné les facteurs de risque cardiaque individuels et les PWH présentaient des taux d'hypertension plus élevés que prévu pour la population générale. Il est crucial de savoir si l'algorithme de risque cardiaque transmet le même risque réel de MCV et s'il est valide dans le cas de PWH.

Les hôpitaux universitaires d'Oxford ont la capacité d'explorer le risque de maladies cardiovasculaires et d'athérosclérose dans l'hémophilie avec un projet de validation de principe grâce à la présence à la fois d'un grand centre d'hémophilie et du seul tomodensitomètre cardiaque à comptage de photons au Royaume-Uni.

Scanner cardiaque à comptage de photons

L'angiographie coronarienne par tomodensitométrie (ACTC) est une modalité d'imagerie non invasive, sensible et largement utilisée pour le diagnostic de la maladie coronarienne (MAC). De récentes directives cliniques ont élargi son utilisation comme outil de diagnostic de première intention dans la prise en charge des douleurs thoraciques récentes. apparition, évocatrice d'une angine typique/atypique ou d'une douleur thoracique non angineuse avec modifications électrocardiographiques.

Cependant, le CCTA conventionnel identifie uniquement les sténoses coronariennes anatomiquement significatives qui se retrouvent chez <50 % de tous les patients référés pour ce test. Il est important de noter que la majorité des syndromes coronariens aigus sont causés par des plaques d'athérosclérose instables mais non obstructives, qui ne peuvent pas être identifiées par le CCTA conventionnel ou par d'autres tests de diagnostic non invasifs détectant une sténose luminale coronarienne ou une ischémie myocardique induite par le stress. Dans la population normale, la détection précoce des maladies cardiovasculaires et leur optimisation ultérieure ont été associées à une réduction de la mortalité cardiovasculaire.

Cela a conduit au développement par les chercheurs de notre étude de l'indice d'atténuation de la graisse périvasculaire (FAI ou FAIPVAT), un nouveau biomarqueur d'imagerie qui détecte l'inflammation vasculaire dans les artères coronaires humaines à l'aide d'images provenant d'analyses CCTA de routine et est prédictif du risque cardiovasculaire. Le FAI s'appuie sur la découverte que les signaux inflammatoires libérés par l'artère coronaire malade inhibent l'adipogenèse et déclenchent la lipolyse dans le tissu adipeux périvasculaire (PVAT), déplaçant l'atténuation périvasculaire du CT du lipide vers celle de la phase aqueuse. L'inflammation vasculaire est un moteur de la formation de plaques d'athérosclérose coronarienne et une caractéristique caractéristique de la rupture de la plaque d'athérosclérose, conduisant à des syndromes coronariens aigus, notamment l'infarctus du myocarde. Le rôle causal de l'inflammation dans la pathogenèse des maladies vasculaires a été récemment documenté par l'essai CANTOS, qui a démontré qu'un ciblage spécifique du risque inflammatoire résiduel améliore les résultats cliniques.

Dans l'étude CRISP-CT, récemment publiée dans le Lancet, nos enquêteurs ont démontré que le FAIPVAT prédit la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiaque au-delà des facteurs de risque cliniques et de l'interprétation actuelle du CCTA. Ces résultats sont validés dans deux grandes cohortes prospectives « réelles » sensiblement différentes de patients subissant une CCTA cliniquement indiquée, l'une en Europe et l'autre aux États-Unis, démontrant une valeur prédictive similaire.

Les hôpitaux universitaires d'Oxford disposent d'un scanner CT à comptage de photons de pointe nouvellement installé, capable d'effectuer une CCTA pour évaluer la charge athéroscléreuse et le FAI périvasculaire. En incorporant un détecteur mis à jour, les photons uniques peuvent être convertis directement en signaux électriques, éliminant ainsi le besoin d'un processus de conversion en deux étapes utilisé dans les tomodensitomètres conventionnels. Cela permet d'obtenir des images de plus haute résolution que la tomodensitométrie conventionnelle pour une exposition aux rayonnements donnée et offre donc la possibilité d'évaluer en détail le risque cardiovasculaire associé à l'hémophilie.

Centre d'hémophilie d'Oxford

Le centre d'hémophilie d'Oxford est l'un des plus grands du Royaume-Uni. L'équipe d'hémophilie prend en charge 190 patients de plus de 40 ans (intervalle 40-88 ans), dont 146 de plus de 45 ans et 117 de plus de 50 ans. Parmi les PWH de plus de 45 ans : 45 souffrent d'hémophilie sévère, 14 d'hémophilie modérée, 87 d'hémophilie légère ; 77 % souffrent d'hémophilie A. Les comorbidités sont fréquentes et environ 50 % souffrent d'hypertension et 7 % de fibrillation auriculaire. Chez les personnes de plus de 65 ans, 6 % ont connu une cardiopathie ischémique, 6 % des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique et 4 % une maladie vasculaire périphérique.

Afin d'aider à répondre à la question de savoir si les PWH développent l'athérosclérose à un rythme similaire à celui de la population générale avec des facteurs de risque cardiaques connus similaires, et s'il existe une différence dans la stabilité des plaques, les enquêteurs utiliseront cet état des lieux. -technique d'imagerie cardiaque de pointe pour examiner en détail l'athérosclérose chez les patients vieillissants atteints d'hémophilie et comparer la façon dont ces données d'imagerie sont en corrélation avec les scores de risque cardiovasculaire standard tels que QRISK. À titre de comparaison avec la population générale, les données d'imagerie et les facteurs de risque cardiovasculaire standard seront comparés à des analyses de contrôle anonymisées provenant d'autres études de l'Université d'Oxford avec une correspondance pour l'âge, le sexe et l'exposition à des facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme, hypertension, taux de cholestérol élevé, diabète, antécédents familiaux). Ces données pourraient ouvrir la voie à de futures études cliniques multicentriques avec un nombre accru d'HAP (en particulier grâce à des centres régionaux d'hémophilie proches et potentiellement en réduisant l'âge de dépistage), une extension à d'autres troubles hémorragiques courants tels que la maladie de von Willebrand et, à terme, un impact sur les résultats cliniques. soins aux personnes atteintes de troubles de la coagulation (dépistage cardiaque) ; ainsi que d'autres études de recherche translationnelle sur le rôle du facteur VIII et du facteur IX dans la pathogenèse de l'athérosclérose.