De CACHE-studie: Coronaire zorg bij hemofilie (CACHE)

Achtergrond en reden

Hemofilie, veroudering en hart- en vaatziekten Door de ontwikkeling van zowel effectieve als veilige vervangingstherapieën is er pas relatief recent sprake van een vergrijzende bevolking met hemofilie. Dit betekent nieuwe uitdagingen met betrekking tot het beheersen van comorbiditeiten. Hart- en vaatziekten (CVD) zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak in de algemene bevolking, en naarmate mensen met hemofilie (PWH) ouder worden, lopen ze ook het risico om CVD te ontwikkelen, wat bijzondere uitdagingen met zich meebrengt vanwege de tegengestelde risico's van bloedingen, door hemofilie en antitrombotische aandoeningen. behandelingen versus trombose. Een beter begrip van de risico's van atherosclerose bij PWH is van cruciaal belang om verouderende PWH zo goed mogelijk te ondersteunen; en het is door patiënten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg aangemerkt als een onderzoeksprioriteit.

Hoewel de sterfte door hart- en vaatziekten bij PWH historisch gezien ongeveer 40% lager is dan onder de algemene bevolking, blijft het onduidelijk of dit komt doordat mensen met hemofilie langzamer atherosclerose ontwikkelen dan de algemene bevolking, of dat een tekort aan FVIII/FIX beschermt tegen de vorming van een occlusieve aandoening. trombus op het moment dat de atherosclerotische plaque scheurt. Omdat FVIII wordt geproduceerd en opgeslagen in endotheelcellen die de bloedvaten bekleden en FIX in de lever wordt geproduceerd, kan het ook zijn dat FVIII- en FIX-deficiënties verschillende effecten hebben op de snelheid van atherosclerose.

De meest informatieve onderzoeken naar atherosclerose bij PWH tot nu toe maakten gebruik van echografie om de dikte van de intima-media van de halsslagader en femoraal te meten en computertomografie (CT) om calciumscores van de kransslagaders af te leiden. In de eerste studie werden de intima-mediadikte (IMT) van de carotis en femoralis en brachiale flow-gemedieerde dilatatie (FMD) gemeten als markers van respectievelijk atherosclerose en endotheeldisfunctie bij 51 zwaarlijvige PWH-patiënten, en 42 zwaarlijvige en 50 overeenkomende niet-zwaarlijvige mannelijke patiënten. Alle PWH hadden hemofilie A (33% ernstig, matig 16%, mild 50%), HIV was uitgesloten en de gemiddelde leeftijd was 50 +/- 13 jaar. De IMT van de halsslagader was verhoogd bij zwaarlijvige personen in vergelijking met niet-zwaarlijvige proefpersonen, maar er werd geen verschil gevonden in de gemiddelde IMT van de halsslagader en het dijbeen tussen zwaarlijvige PWH en zwaarlijvige controlepersonen. Vijfendertig procent van de zwaarlijvige PWH's en 29% van de zwaarlijvige controlepersonen hadden een atherosclerotische plaque, ongeacht de ernst van de hemofilie. Brachiale FMD was vergelijkbaar tussen zwaarlijvige PWH en zwaarlijvige controles. In het tweede onderzoek werd de aanwezigheid en omvang van atherosclerose geëvalueerd aan de hand van de coronaire arteriecalcificatiescore (CACS), afgeleid van computertomografie en IMT van de halsslagader, bij 69 PWH (51 hemofilie A, 18 hemofilie B; 40% ernstig, 11% matig, 49% mild). Hieruit bleek opnieuw dat CACS en carotis IMT vergelijkbaar waren met de controles en dat de omvang van atherosclerose gerelateerd was aan traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Hoewel deze onderzoeken suggereren dat PWH atherosclerose ontwikkelt in een vergelijkbaar tempo als de algemene bevolking; ze worden ernstig beperkt door de kwaliteit van de beeldvormingstechnieken, het aantal patiënten en de relatief jonge leeftijd van de patiënten (gemiddeld 50 jaar).

Cardiologische richtlijnen raden aan een risicoscore te gebruiken om het cardiovasculaire risico in de loop van de tijd te berekenen en patiënten te betrekken bij het bespreken van aanpasbare risicofactoren. Deze scores zijn gebruikt in PWH. Een Nederlands/Brits cohort gebruikte zowel de QRISK(R)2- als de SCORE-algoritmen. Het voorspelde 10-jaars QRISK(R)2-risico was significant hoger bij PWH dan bij de algemene bevolking (8,9 versus 6,7%). wat wijst op ongunstigere cardiovasculaire risicoprofielen; en het verhoogde risico werd duidelijk na de leeftijd van 40 jaar. Daarentegen werd in een onderzoek met 100 PWH in Europa, vergeleken met 200 controles van dezelfde leeftijd, geen significant verschil gevonden in het 10-jaars cardiovasculaire sterfterisico >10% tussen PWH en controles met behulp van SCORE. In andere onderzoeken is gekeken naar individuele cardiale risicofactoren en bij PWH was het percentage hypertensie hoger dan verwacht voor de algemene bevolking. Het is van cruciaal belang of het cardiale risico-algoritme hetzelfde werkelijke CVD-risico met zich meebrengt en geldig is bij PWH.

De Universitaire Ziekenhuizen van Oxford hebben het vermogen om het risico op hart- en vaatziekten en atherosclerose bij hemofilie te onderzoeken met een proof of concept-project, dankzij het feit dat ze over zowel een groot hemofiliecentrum als de enige Britse fotonentellende CT-scanner beschikken.

Fotonen tellende cardiale CT

Coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) is een gevoelige en veelgebruikte, niet-invasieve beeldvormingsmodaliteit voor het diagnosticeren van coronaire hartziekte (CAD). Recente klinische richtlijnen hebben het gebruik ervan uitgebreid als eerstelijns diagnostisch hulpmiddel bij de behandeling van pijn op de borst van recente begin, suggestief voor typische/atypische angina of niet-anginale pijn op de borst met elektrocardiografische veranderingen.

Conventionele CCTA identificeert echter alleen anatomisch significante stenoses van de kransslagaders, die worden aangetroffen bij <50% van alle patiënten die voor deze test zijn verwezen. Belangrijk is dat de meerderheid van de acute coronaire syndromen wordt veroorzaakt door onstabiele maar niet-obstructieve atherosclerotische plaques, die niet kunnen worden geïdentificeerd door conventionele CCTA of andere niet-invasieve diagnostische tests die coronaire luminale stenose of door stress geïnduceerde ischemie van het myocard detecteren. In de normale populatie is vroege detectie van hart- en vaatziekten en daaropvolgende optimalisatie in verband gebracht met verminderde cardiovasculaire mortaliteit.

Dit heeft geleid tot de ontwikkeling door onze onderzoeksonderzoekers van de perivasculaire vetverzwakkingsindex (FAI of FAIPVAT), een nieuwe beeldvormende biomarker die vasculaire ontstekingen in de menselijke kransslagaders detecteert met behulp van beelden van routinematige CCTA-scans en voorspellend is voor het cardiovasculaire risico. De FAI is gebaseerd op de ontdekking dat ontstekingssignalen die vrijkomen door de zieke kransslagader de adipogenese remmen en lipolyse in het perivasculaire vetweefsel (PVAT) veroorzaken, waardoor de perivasculaire CT-verzwakking van de lipide naar die van de waterige fase verschuift. Vaatontsteking is een drijvende kracht achter de vorming van coronaire atherosclerotische plaques en een karakteristiek kenmerk van het scheuren van atherosclerotische plaques, wat leidt tot acute coronaire syndromen, waaronder een hartinfarct. De causale rol van ontstekingen bij de pathogenese van vaatziekten is onlangs gedocumenteerd door de CANTOS-studie, die aantoonde dat het specifiek richten op het resterende ontstekingsrisico de klinische resultaten verbetert.

In de CRISP-CT-studie, onlangs gepubliceerd in de Lancet, hebben onze onderzoekers aangetoond dat FAIPVAT sterfte door alle oorzaken en cardiale sterfte voorspelt, bovenop de klinische risicofactoren en de huidige interpretatie van CCTA. Deze bevindingen worden gevalideerd in twee grote en substantieel verschillende 'real-life' prospectieve cohorten van patiënten die klinisch geïndiceerde CCTA ondergaan, één in Europa en de andere in de Verenigde Staten, wat een vergelijkbare voorspellende waarde aantoont.

De Universitaire Ziekenhuizen van Oxford beschikken over een nieuw geïnstalleerde, ultramoderne CT-scanner die fotonen telt, die CCTA kan uitvoeren om de atherosclerotische belasting en perivasculaire FAI te beoordelen. Door een bijgewerkte detector op te nemen, kunnen afzonderlijke fotonen rechtstreeks in elektrische signalen worden omgezet, waardoor een tweestaps conversieproces, dat wordt gebruikt in conventionele CT-scanners, overbodig wordt. Dit maakt beelden met een hogere resolutie mogelijk dan conventionele CT bij een gegeven blootstelling aan straling en biedt daarom de mogelijkheid om het cardiovasculaire risico dat gepaard gaat met hemofilie gedetailleerd te beoordelen.

Oxford Hemofiliecentrum

Het Oxford Haemophilia Centre is een van de grootste in Groot-Brittannië. Het hemofilieteam zorgt voor 190 personen ouder dan 40 jaar (bereik 40-88 jaar), waarvan 146 ouder dan 45 jaar en 117 ouder dan 50 jaar. Van de PWH >45 jaar: 45 hebben ernstige hemofilie, 14 matige hemofilie, 87 milde hemofilie; 77% heeft hemofilie A. Comorbiditeiten komen vaak voor en ongeveer 50% heeft hypertensie en 7% atriumfibrilleren. In de leeftijdsgroep >65 jaar heeft 6% een ischemische hartziekte gekend, 6% een voorgeschiedenis van ischemische beroerte en 4% perifere vasculaire ziekte.

Om de vraag te helpen beantwoorden of PWH atherosclerose ontwikkelt in een vergelijkbaar tempo als de algemene bevolking met vergelijkbare bekende cardiale risicofactoren, en of er een verschil is in de stabiliteit van de plaques, zullen de onderzoekers deze stand van zaken gebruiken. -art cardiale beeldvormingstechniek om in detail te kijken naar atherosclerose bij oudere patiënten met hemofilie en te vergelijken hoe deze beeldgegevens correleren met standaard cardiovasculaire risicoscores zoals QRISK. Ter vergelijking met de algemene bevolking zullen beeldvormingsgegevens en standaard cardiovasculaire risicofactoren worden vergeleken met geanonimiseerde controlescans uit andere onderzoeken aan de Universiteit van Oxford, waarbij wordt gekeken naar leeftijd, geslacht en blootstelling aan cardiovasculaire risicofactoren (roken, hoge bloeddruk, hoog cholesterolgehalte, diabetes, familiegeschiedenis). Deze gegevens zouden de weg kunnen vrijmaken voor toekomstige multicentrische klinische onderzoeken met een verhoogd aantal PWH (vooral via nauwe regionale hemofiliecentra en mogelijk de leeftijd waarop screening plaatsvindt), uitbreiding naar andere veel voorkomende bloedingsstoornissen zoals de ziekte van von Willebrand, en uiteindelijk een impact op de klinische klinische studies. zorg voor mensen met bloedingsstoornissen (hartscreening); evenals verder translationeel onderzoek naar de rol van factor VIII en factor IX in de pathogenese van atherosclerose.