Lo studio CACHE: cura delle arterie coronarie nell'emofilia (CACHE)

Contesto e motivazione

Emofilia, invecchiamento e malattie cardiovascolari Solo di recente, grazie allo sviluppo di terapie sostitutive efficaci e sicure, si è assistito ad un invecchiamento della popolazione affetta da emofilia. Ciò rappresenta nuove sfide per quanto riguarda la gestione delle comorbilità. Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte a livello globale nella popolazione generale e, man mano che le persone affette da emofilia (PWH), invecchiano, corrono anche il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, il che pone particolari sfide a causa dei rischi opposti di sanguinamento, da emofilia e antitrombotici. trattamenti, rispetto alla trombosi. Una migliore comprensione dei rischi di aterosclerosi nell’EPWH è fondamentale per supportare al meglio l’invecchiamento dell’EPWH; ed è stato identificato come una priorità di ricerca da parte dei pazienti e degli operatori sanitari.

Sebbene la mortalità per malattie cardiovascolari nella PWH sia stata storicamente inferiore di circa il 40% rispetto alla popolazione generale, non è chiaro se ciò sia dovuto al fatto che le persone affette da emofilia sviluppano l’aterosclerosi più lentamente rispetto alla popolazione generale o se la carenza di FVIII/FIX protegga dalla formazione di un tumore occlusivo. trombo al momento della rottura della placca aterosclerotica. Poiché il FVIII viene prodotto e immagazzinato nelle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni e il FIX viene prodotto nel fegato, è possibile che le carenze di FVIII e FIX abbiano effetti diversi sui tassi di aterosclerosi.

Gli studi più informativi sull'aterosclerosi nella PWH fino ad oggi hanno utilizzato gli ultrasuoni per misurare lo spessore intima-media carotideo e femorale e la tomografia computerizzata (CT) per ricavare i punteggi del calcio dell'arteria coronaria. Il primo studio ha misurato lo spessore intima-media carotideo e femorale (IMT) e la dilatazione flusso-mediata brachiale (FMD) come marcatori di aterosclerosi e disfunzione endoteliale rispettivamente in 51 PWH obesi e 42 pazienti maschi obesi e 50 pazienti maschi non obesi abbinati. Tutti gli PWH erano affetti da emofilia A (33% grave, moderata 16%, lieve 50%), l'HIV era escluso e l'età media era di 50 +/- 13 anni. L'IMT carotideo era aumentato nei soggetti obesi rispetto ai soggetti non obesi, ma non è stata riscontrata alcuna differenza nell'IMT carotideo e femorale medio tra PWH obesi e individui di controllo obesi. Il 35% dei soggetti obesi e il 29% dei controlli obesi presentavano una placca aterosclerotica, indipendentemente dalla gravità dell'emofilia. L'afta epizootica brachiale era paragonabile tra PWH obeso e controlli obesi. Il secondo studio ha valutato la presenza e l'entità dell'aterosclerosi mediante il punteggio di calcificazione dell'arteria coronaria (CACS) derivato dalla tomografia computerizzata e dall'IMT carotideo in 69 PWH (51 emofilia A, 18 emofilia B; 40% grave, 11% moderata, 49% lieve). Ciò ha dimostrato ancora una volta che il CACS e l’IMT carotideo erano simili ai controlli e che l’entità dell’aterosclerosi era correlata ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Sebbene questi studi suggeriscano che gli PWH sviluppino l'aterosclerosi a un tasso simile a quello della popolazione generale; sono fortemente limitati dalla qualità delle tecniche di imaging, dal numero di pazienti e dall'età relativamente giovane dei pazienti (in media 50 anni).

Le linee guida di cardiologia raccomandano di utilizzare un punteggio di rischio per calcolare il rischio cardiovascolare nel tempo e di coinvolgere i pazienti nella discussione dei fattori di rischio modificabili. Questi punteggi sono stati utilizzati in PWH. Un gruppo olandese/britannico ha utilizzato sia gli algoritmi QRISK(R)2 che SCORE. Il rischio QRISK(R)2 previsto a 10 anni era significativamente più alto negli PWH rispetto alla popolazione generale (8,9 contro 6,7%), indicando profili di rischio cardiovascolare più sfavorevoli; e l'aumento del rischio è diventato evidente dopo i 40 anni. Al contrario, uno studio su 100 PWH in Europa rispetto a 200 controlli di pari età, non ha riscontrato differenze significative nel rischio di mortalità cardiovascolare a 10 anni > 10% tra PWH e controlli utilizzando SCORE. Altri studi hanno esaminato i fattori di rischio cardiaco individuali e i pazienti con PWH hanno riscontrato tassi di ipertensione più elevati del previsto per la popolazione generale. Non è noto se l’algoritmo del rischio cardiaco trasmetta lo stesso rischio CVD effettivo e sia valido nella PWH.

Gli ospedali dell'Università di Oxford hanno la capacità di esplorare il rischio CVD e l'aterosclerosi nell'emofilia con un progetto di prova di concetto grazie alla disponibilità sia di un grande centro per l'emofilia che dell'unico scanner TC cardiaco a conteggio di fotoni del Regno Unito.

TC cardiaca a conteggio di fotoni

L'angiografia con tomografia computerizzata coronarica (CCTA) è una modalità di imaging sensibile, ampiamente utilizzata e non invasiva per la diagnosi della malattia coronarica (CAD) e recenti linee guida cliniche hanno ampliato il suo utilizzo come strumento diagnostico di prima linea nella gestione del dolore toracico di recente insorgenza. esordio, indicativo di angina tipica/atipica o dolore toracico non anginoso con alterazioni elettrocardiografiche.

Tuttavia, la CCTA convenzionale identifica solo le stenosi dell'arteria coronaria anatomicamente significative che si riscontrano in <50% di tutti i pazienti sottoposti a questo test. È importante sottolineare che la maggior parte delle sindromi coronariche acute sono causate da placche aterosclerotiche instabili ma non ostruttive, che non possono essere identificate mediante CCTA convenzionale o altri test diagnostici non invasivi che rilevano la stenosi del lume coronarico o l'ischemia miocardica indotta da stress. Nella popolazione normale, la diagnosi precoce delle malattie cardiovascolari e la successiva ottimizzazione sono state associate a una ridotta mortalità cardiovascolare.

Ciò ha portato allo sviluppo da parte dei nostri ricercatori dell’indice di attenuazione del grasso perivascolare (FAI o FAIPVAT), un nuovo biomarcatore di imaging che rileva l’infiammazione vascolare nelle arterie coronarie umane utilizzando immagini provenienti da scansioni CCTA di routine ed è predittivo del rischio cardiovascolare. Il FAI si basa sulla scoperta che i segnali infiammatori rilasciati dall’arteria coronaria malata, inibiscono l’adipogenesi e innescano la lipolisi nel tessuto adiposo perivascolare (PVAT), spostando l’attenuazione della CT perivascolare dalla fase lipidica a quella della fase acquosa. L’infiammazione vascolare è un fattore determinante nella formazione della placca aterosclerotica coronarica e una caratteristica della rottura della placca aterosclerotica, che porta a sindromi coronariche acute compreso l’infarto del miocardio. Il ruolo causale dell’infiammazione nella patogenesi delle malattie vascolari è stato recentemente documentato dallo studio CANTOS, che ha dimostrato che il targeting specifico del rischio infiammatorio residuo migliora i risultati clinici.

Nello studio CRISP-CT, recentemente pubblicato su Lancet, i nostri ricercatori hanno dimostrato che FAIPVAT predice la mortalità cardiaca e per tutte le cause oltre ai fattori di rischio clinici e all’attuale interpretazione del CCTA. Questi risultati sono convalidati in due ampie e sostanzialmente diverse coorti prospettiche di pazienti sottoposti a CCTA clinicamente indicato, una in Europa e l'altra negli Stati Uniti, dimostrando un valore predittivo simile.

Gli ospedali dell'Università di Oxford dispongono di uno scanner TC all'avanguardia recentemente installato, a conteggio di fotoni, in grado di eseguire CCTA per valutare il carico aterosclerotico e il FAI peri-vascolare. Incorporando un rilevatore aggiornato, i singoli fotoni possono essere convertiti direttamente in segnali elettrici, eliminando la necessità di un processo di conversione in due fasi utilizzato negli scanner CT convenzionali. Ciò consente di ottenere immagini a risoluzione più elevata rispetto alla TC convenzionale a una determinata esposizione alle radiazioni e offre quindi l’opportunità di valutare in dettaglio il rischio cardiovascolare associato all’emofilia.

Centro Emofilia di Oxford

L'Oxford Haemophilia Centre è uno dei più grandi del Regno Unito. L'équipe emofilia si prende cura di 190 pazienti di età superiore ai 40 anni (range 40-88 anni), di cui 146 di età superiore ai 45 anni e 117 di età superiore ai 50 anni. Di PWH >45 anni: 45 presentano emofilia grave, 14 emofilia moderata, 87 emofilia lieve; Il 77% soffre di emofilia A. Le comorbidità sono comuni e circa il 50% soffre di ipertensione e il 7% di fibrillazione atriale. In quelli di età > 65 anni, il 6% aveva una cardiopatia ischemica nota, il 6% una storia di ictus ischemico e il 4% una malattia vascolare periferica.

Per contribuire a rispondere alla domanda se gli PWH sviluppino aterosclerosi con un tasso simile a quello della popolazione generale con fattori di rischio cardiaco noti simili e se vi sia una differenza nella stabilità delle placche, i ricercatori utilizzeranno questo stato dell'arte -art tecnica di imaging cardiaco per esaminare in dettaglio l'aterosclerosi nei pazienti anziani affetti da emofilia e confrontare la correlazione tra questi dati di imaging e i punteggi di rischio cardiovascolare standard come QRISK. Come confronto con la popolazione generale, i dati di imaging e i fattori di rischio cardiovascolare standard saranno confrontati con scansioni di controllo anonimizzate di altri studi presso l'Università di Oxford con corrispondenza per età, sesso ed esposizione a fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione, colesterolo alto, diabete, storia familiare). Questi dati potrebbero aprire la strada a futuri studi clinici multicentrici con un aumento del numero di PWH (in particolare attraverso centri regionali per l’emofilia vicini e potenzialmente riducendo l’età dello screening), estensione ad altri disturbi emorragici comuni come la malattia di von Willebrand e, in definitiva, un impatto sulla clinica. assistenza alle persone con disturbi emorragici (screening cardiaco); nonché ulteriori studi di ricerca traslazionale sul ruolo del fattore VIII e del fattore IX nella patogenesi dell'aterosclerosi.