O Estudo CACHE: Cuidados com a Artéria Coronária na HaEmofilia (CACHE)

Antecedentes e Justificativa

Hemofilia, envelhecimento e doenças cardiovasculares Só há relativamente pouco tempo, devido ao desenvolvimento de terapias de substituição eficazes e seguras, é que existe uma população idosa com hemofilia. Isto representa novos desafios no que diz respeito à gestão de comorbidades. A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte a nível mundial na população em geral e, à medida que as pessoas com hemofilia (PWH) envelhecem, também correm o risco de desenvolver DCV, o que coloca desafios específicos devido aos riscos opostos de hemorragia, da hemofilia e dos antitrombóticos. tratamentos, versus trombose. Uma melhor compreensão dos riscos de aterosclerose em PWH é crucial para melhor apoiar o envelhecimento de PWH; e foi identificado como uma prioridade de pesquisa por pacientes e profissionais de saúde.

Embora a mortalidade por doença cardiovascular em PWH tenha sido historicamente cerca de 40% menor do que a da população em geral, ainda não está claro se isso ocorre porque as pessoas com hemofilia desenvolvem aterosclerose mais lentamente do que a população em geral ou se a deficiência de FVIII/FIX protege da formação de uma doença oclusiva. trombo no momento da ruptura da placa aterosclerótica. Como o FVIII é produzido e armazenado nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e o FIX é produzido no fígado, também pode ser que as deficiências de FVIII e FIX tenham efeitos diferentes nas taxas de aterosclerose.

Os estudos mais informativos sobre aterosclerose em PWH até o momento usaram ultrassom para medir a espessura médio-intimal da carótida e do fêmur e tomografia computadorizada (TC) para derivar escores de cálcio nas artérias coronárias. O primeiro estudo mediu a espessura médio-intimal (IMT) carotídea e femoral e a dilatação mediada por fluxo braquial (FMD) como marcadores de aterosclerose e disfunção endotelial, respectivamente, em 51 pacientes obesos com HAP e 42 obesos e 50 pacientes masculinos não obesos pareados. Todos os PWH tinham hemofilia A (33% grave, moderada 16%, leve 50%), o HIV foi excluído e a idade média era de 50 +/- 13 anos. A EIM da carótida foi aumentada em indivíduos obesos em comparação com indivíduos não obesos, mas nenhuma diferença foi encontrada na média da EIM da carótida e do fêmur entre indivíduos obesos com PWH e indivíduos obesos controle. Trinta e cinco por cento dos obesos PWH e 29% dos controles obesos apresentavam placa aterosclerótica, independentemente da gravidade da hemofilia. A febre aftosa braquial foi comparável entre PWH obesos e controles obesos. O segundo estudo avaliou a presença e extensão da aterosclerose pelo escore de calcificação da artéria coronária (CACS) derivado de tomografia computadorizada e IMT carotídea em 69 PWH (51 hemofilia A, 18 hemofilia B; 40% grave, 11% moderada, 49% leve). Isto mostrou novamente que a CACS e a EMI da carótida eram semelhantes aos controlos e que a extensão da aterosclerose estava relacionada com factores de risco cardiovasculares tradicionais. Embora estes estudos sugiram que os PWH desenvolvem aterosclerose a uma taxa semelhante à da população em geral; eles são severamente limitados pela qualidade das técnicas de imagem, pelo número de pacientes e pela idade relativamente jovem dos pacientes (média de 50 anos).

As diretrizes de cardiologia recomendam o uso de um escore de risco para calcular o risco cardiovascular ao longo do tempo e envolver os pacientes na discussão dos fatores de risco modificáveis. Essas pontuações foram usadas em PWH. Uma coorte Holandesa/Reino Unido utilizou os algoritmos QRISK(R)2 e SCORE. O risco previsto de QRISK(R)2 em 10 anos foi significativamente maior em PWH do que na população em geral (8,9 vs. 6,7%), indicando perfis de risco cardiovascular mais desfavoráveis; e o risco aumentado tornou-se aparente após os 40 anos de idade. Em contraste, um estudo com 100 PWH na Europa, em comparação com 200 controlos com a mesma idade, não encontrou nenhuma diferença significativa no risco de mortalidade cardiovascular em 10 anos >10% entre PWH e controlos utilizando SCORE. Outros estudos analisaram fatores de risco cardíaco individuais e a HAP apresentou taxas de hipertensão mais elevadas do que o esperado para a população em geral. Não se sabe criticamente se o algoritmo de risco cardíaco transmite o mesmo risco real de DCV e é válido em PWH.

Os Hospitais da Universidade de Oxford têm a capacidade de explorar o risco de DCV e aterosclerose na hemofilia com um projeto de prova de conceito devido a terem um grande centro de hemofilia e o único tomógrafo cardíaco com contagem de fótons no Reino Unido.

TC cardíaca com contagem de fótons

A angiografia por tomografia computadorizada coronariana (CCTA) é uma modalidade de imagem não invasiva sensível e amplamente utilizada para o diagnóstico de doença arterial coronariana (DAC) e diretrizes clínicas recentes expandiram seu uso como ferramenta diagnóstica de primeira linha no tratamento da dor torácica de doenças recentes. início, sugestivo de angina típica/atípica ou dor torácica não anginosa com alterações eletrocardiográficas.

No entanto, a ACTC convencional identifica apenas estenoses de artérias coronárias anatomicamente significativas, encontradas em <50% de todos os pacientes encaminhados para este exame. É importante ressaltar que a maioria das síndromes coronarianas agudas é causada por placas ateroscleróticas instáveis, mas não obstrutivas, que não podem ser identificadas pela angioTC convencional ou outros testes diagnósticos não invasivos que detectem estenose luminal coronariana ou isquemia miocárdica induzida por estresse. Na população normal, a detecção precoce de doenças cardiovasculares e a subsequente otimização têm sido associadas à redução da mortalidade cardiovascular.

Isso levou ao desenvolvimento, pelos investigadores do nosso estudo, do índice de atenuação da gordura perivascular (FAI ou FAIPVAT), um novo biomarcador de imagem que detecta inflamação vascular nas artérias coronárias humanas usando imagens de exames de CCTA de rotina e é preditivo de risco cardiovascular. O FAI baseia-se na descoberta de que os sinais inflamatórios liberados pela artéria coronária doente inibem a adipogênese e desencadeiam a lipólise no tecido adiposo perivascular (PVAT), deslocando a atenuação perivascular da TC do lipídio para a da fase aquosa. A inflamação vascular é um impulsionador da formação de placas ateroscleróticas coronárias e uma característica da ruptura da placa aterosclerótica, levando a síndromes coronárias agudas, incluindo enfarte do miocárdio. O papel causal da inflamação na patogênese da doença vascular foi recentemente documentado pelo ensaio CANTOS, que demonstrou que o direcionamento específico do risco inflamatório residual melhora os resultados clínicos.

No estudo CRISP-CT, publicado recentemente no Lancet, nossos investigadores demonstraram que o FAIPVAT prevê mortalidade cardíaca e por todas as causas, além dos fatores de risco clínicos e da interpretação atual da ATC. Esses achados são validados em duas coortes prospectivas da “vida real” grandes e substancialmente diferentes de pacientes submetidos à angioTC com indicação clínica, uma na Europa e outra nos Estados Unidos, demonstrando valor preditivo semelhante.

Os Hospitais da Universidade de Oxford possuem um scanner de TC de contagem de fótons de última geração recém-instalado, capaz de realizar CCTA para avaliar a carga aterosclerótica e o FAI perivascular. Ao incorporar um detector atualizado, fótons individuais podem ser convertidos diretamente em sinais elétricos, eliminando a necessidade de um processo de conversão em duas etapas, usado em tomógrafos convencionais. Isto permite imagens de resolução mais elevada do que a TC convencional numa determinada exposição à radiação e, portanto, oferece a oportunidade de avaliar detalhadamente o risco cardiovascular associado à hemofilia.

Centro de Hemofilia de Oxford

O Centro de Hemofilia de Oxford é um dos maiores do Reino Unido. A equipa de hemofilia cuida de 190 PWH com idade superior a 40 anos (faixa 40-88 anos), das quais 146 têm idade superior a 45 anos e 117 idade superior a 50 anos. Das PWH >45 anos: 45 têm hemofilia grave, 14 hemofilia moderada, 87 hemofilia leve; 77% têm hemofilia A. As comorbidades são comuns e aproximadamente 50% têm hipertensão e 7% fibrilação atrial. Naqueles >65 anos, 6% têm doença cardíaca isquêmica conhecida, 6% história de acidente vascular cerebral isquêmico e 4% doença vascular periférica.

A fim de ajudar a responder à questão de saber se a PWH desenvolve aterosclerose em uma taxa semelhante à da população em geral com fatores de risco cardíaco conhecidos semelhantes, e se há uma diferença na estabilidade das placas, os investigadores usarão este estado-da- -art técnica de imagem cardíaca para observar detalhadamente a aterosclerose em pacientes idosos com hemofilia e comparar como esses dados de imagem se correlacionam com escores de risco cardiovascular padrão, como o QRISK. Como comparação com a população em geral, os dados de imagem e os fatores de risco cardiovasculares padrão serão comparados com exames de controle anonimizados de outros estudos da Universidade de Oxford com correspondência por idade, sexo e exposição a fatores de risco cardiovasculares (tabagismo, hipertensão, colesterol alto, diabetes, história familiar). Estes dados poderão abrir caminho para futuros estudos clínicos multicêntricos com aumento do número de PWH (especialmente através de centros regionais de hemofilia próximos e potencialmente reduzindo a idade de rastreio), extensão a outras doenças hemorrágicas comuns, como a doença de von Willebrand, e, em última análise, impacto na clínica atendimento a pessoas com distúrbios hemorrágicos (triagem cardíaca); bem como mais estudos de investigação translacional sobre o papel do factor VIII e do factor IX na patogénese da aterosclerose.