Studie CACHE: Péče o koronární arterii u hemofilie (CACHE)

Pozadí a zdůvodnění

Hemofilie, stárnutí a kardiovaskulární onemocnění Teprve relativně nedávno, díky vývoji účinných a bezpečných substitučních terapií, existuje stárnoucí populace s hemofilií. To představuje nové výzvy s ohledem na zvládání komorbidit. Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí v obecné populaci a jako lidé s hemofilií (PWH) jsou také vystaveni riziku rozvoje KVO, což představuje zvláštní problémy kvůli protichůdným rizikům krvácení z hemofilie a antitrombotik. léčby, versus trombóza. Lepší pochopení rizik aterosklerózy u PWH je zásadní pro nejlepší podporu stárnutí PWH; a pacienti a zdravotničtí pracovníci ji označili za prioritu výzkumu.

Přestože úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění u PWH byla historicky o 40 % nižší než u běžné populace, zůstává nejasné, zda je to proto, že u lidí s hemofilií se ateroskleróza rozvíjí pomaleji než u běžné populace, nebo zda nedostatek FVIII/FIX chrání před tvorbou okluzivního trombus v době ruptury aterosklerotického plátu. Protože FVIII je produkován a ukládán v endoteliálních buňkách lemujících krevní cévy a FIX je produkován v játrech, může se také stát, že nedostatek FVIII a FIX má různé účinky na rychlost aterosklerózy.

Dosud nejinformativnější studie aterosklerózy u PWH využívaly ultrazvuk k měření tloušťky karotid a femorální intimy a počítačové tomografie (CT) k odvození skóre vápníku v koronárních tepnách. První studie měřila tloušťku karotidy a femorální intima-media (IMT) a brachiální průtokem zprostředkovanou dilataci (FMD) jako markery aterosklerózy a endoteliální dysfunkce u 51 obézních PWH a 42 obézních a 50 odpovídajících neobézních mužských pacientů. Všichni PWH měli hemofilii A (33 % těžká, střední 16 %, mírná 50 %), HIV byl vyloučen a průměrný věk byl 50 +/-13 let. Karotická IMT byla zvýšena u obézních ve srovnání s neobézními subjekty, ale nebyl nalezen žádný rozdíl v průměrné karotické a femorální IMT mezi obézními PWH a obézními kontrolními jedinci. 35 % obézních PWH a 29 % obézních kontrol mělo aterosklerotický plak, bez ohledu na závažnost hemofilie. Brachiální FMD byla srovnatelná mezi obézní PWH a obézními kontrolami. Druhá studie hodnotila přítomnost a rozsah aterosklerózy pomocí skóre kalcifikace koronárních tepen (CACS) odvozeného z počítačové tomografie a karotidové IMT u 69 PWH (51 hemofilie A, 18 hemofilie B; 40 % těžká, 11 % středně těžká, 49 % mírná). To opět ukázalo, že CACS a karotická IMT byly podobné kontrolám a že rozsah aterosklerózy souvisel s tradičními kardiovaskulárními rizikovými faktory. Ačkoli tyto studie naznačují, že PWH rozvíjí aterosklerózu podobnou rychlostí jako u běžné populace; jsou silně limitovány kvalitou zobrazovacích technik, počtem pacientů a relativně nízkým věkem pacientů (průměrně 50 let).

Kardiologická doporučení doporučují používat rizikové skóre pro výpočet kardiovaskulárního rizika v průběhu času a zapojit pacienty do diskuse o ovlivnitelných rizikových faktorech. Tato skóre byla použita v PWH. Holandská/britská kohorta používala jak algoritmy QRISK(R)2, tak i SCORE. Predikované 10leté riziko QRISK(R)2 bylo významně vyšší u PWH než v běžné populaci (8,9 vs. 6,7 %), indikující nepříznivější profily kardiovaskulárního rizika; a zvýšené riziko se projevilo po 40. roce věku. Naproti tomu studie 100 PWH v Evropě ve srovnání s 200 kontrolami stejného věku nenalezla žádný významný rozdíl v 10letém riziku kardiovaskulární mortality > 10 % mezi PWH a kontrolami pomocí SCORE. Jiné studie se zabývaly individuálními srdečními rizikovými faktory a PWH měla vyšší míru hypertenze, než se očekávalo u běžné populace. Není kriticky známo, zda algoritmus srdečního rizika přenáší stejné skutečné riziko KVO a je platný pro PWH.

Oxford University Hospitals má schopnost prozkoumat riziko KVO a aterosklerózu u hemofilie s projektem proof of concept, protože má jak velké centrum pro hemofilii, tak jediný srdeční CT skener ve Spojeném království pro počítání fotonů.

Srdeční CT počítání fotonů

Angiografie koronární počítačovou tomografií (CCTA) je citlivá a široce používaná, neinvazivní zobrazovací modalita pro diagnostiku onemocnění koronárních tepen (CAD) a nedávné klinické směrnice rozšířily její použití jako diagnostický nástroj první volby při léčbě bolesti na hrudi v nedávné době. nástup, připomínající typickou/atypickou anginu pectoris nebo neanginózní bolest na hrudi s elektrokardiografickými změnami.

Konvenční CCTA však identifikuje pouze anatomicky významné stenózy koronárních tepen, které se nacházejí u < 50 % všech pacientů odeslaných k tomuto testu. Důležité je, že většina akutních koronárních syndromů je způsobena nestabilními, ale neobstrukčními aterosklerotickými pláty, které nelze identifikovat konvenčními CCTA nebo jinými neinvazivními diagnostickými testy detekujícími koronární luminální stenózu nebo stresem indukovanou ischemii myokardu. V normální populaci byla včasná detekce kardiovaskulárních onemocnění a následná optimalizace spojena se sníženou kardiovaskulární mortalitou.

To vedlo našimi výzkumnými pracovníky k vývoji indexu atenuace perivaskulárního tuku (FAI nebo FAIPVAT), nového zobrazovacího biomarkeru, který detekuje vaskulární zánět v lidských koronárních tepnách pomocí snímků z rutinních skenů CCTA a je prediktivní pro kardiovaskulární riziko. FAI spoléhá na objev, že zánětlivé signály uvolňované nemocnou koronární artérií inhibují adipogenezi a spouštějí lipolýzu v perivaskulární tukové tkáni (PVAT), čímž posouvají perivaskulární CT útlum z lipidu směrem k vodné fázi. Cévní zánět je hnacím motorem tvorby koronárního aterosklerotického plátu a charakteristickým rysem ruptury aterosklerotického plátu, což vede k akutním koronárním syndromům včetně infarktu myokardu. Kauzální úloha zánětu v patogenezi cévních onemocnění byla nedávno zdokumentována ve studii CANTOS, která prokázala, že specifické cílení na reziduální zánětlivé riziko zlepšuje klinické výsledky.

Ve studii CRISP-CT, nedávno publikované v Lancet, naši výzkumníci prokázali, že FAIPVAT předpovídá úmrtnost ze všech příčin a srdeční úmrtnost nad rámec klinických rizikových faktorů a současné interpretace CCTA. Tyto nálezy jsou validovány ve dvou velkých a podstatně odlišných „reálných“ prospektivních kohortách pacientů podstupujících klinicky indikovanou CCTA, jedné v Evropě a druhé ve Spojených státech, což prokazuje podobnou prediktivní hodnotu.

Oxford University Hospitals má nově instalovaný nejmodernější CT skener počítající fotony, který je schopen provádět CCTA k posouzení aterosklerotické zátěže a perivaskulárního FAI. Začleněním aktualizovaného detektoru mohou být jednotlivé fotony převedeny přímo na elektrické signály, čímž se odstraní potřeba dvoustupňového procesu konverze, který se používá u běžných CT skenerů. To umožňuje snímky s vyšším rozlišením než konvenční CT při dané radiační zátěži a nabízí tedy možnost podrobně posoudit kardiovaskulární riziko spojené s hemofilií.

Oxford Haemophilia Center

Oxford Haemophilia Center je jedním z největších ve Velké Británii. Hemofilický tým pečuje o 190 PWH ve věku nad 40 let (rozmezí 40-88 let), z toho 146 ve věku nad 45 let a 117 ve věku nad 50 let. PWH >45 let: 45 má těžkou hemofilii, 14 středně těžkou hemofilii, 87 mírnou hemofilii; 77 % má hemofilii A. Komorbidity jsou běžné a přibližně 50 % má hypertenzi a 7 % fibrilaci síní. V těchto >65 letech mělo 6 % známou ischemickou chorobu srdeční, 6 % v anamnéze ischemickou cévní mozkovou příhodu a 4 % onemocnění periferních cév.

Aby výzkumníci pomohli odpovědět na otázku, zda se u PWH rozvíjí ateroskleróza podobnou rychlostí jako u běžné populace s podobnými známými srdečními rizikovými faktory a zda existuje rozdíl ve stabilitě plaků, použijí výzkumníci tento stav -art kardiální zobrazovací technika, aby se podrobně podívala na aterosklerózu u stárnoucích pacientů s hemofilií a porovnala, jak tato zobrazovací data korelují se standardními skóre kardiovaskulárního rizika, jako je QRISK. Ve srovnání s běžnou populací budou zobrazovací data a standardní kardiovaskulární rizikové faktory porovnány s anonymizovanými kontrolními skeny z jiných studií na Oxfordské univerzitě s odpovídajícím věkem, pohlavím a expozicí kardiovaskulárním rizikovým faktorům (kouření, hypertenze, vysoký cholesterol, diabetes, rodinná anamnéza). Tyto údaje by mohly připravit cestu pro budoucí multicentrické klinické studie se zvýšeným počtem PWH (zejména prostřednictvím blízkých regionálních hemofilických center a potenciálním snížením věku screeningu), rozšířením na další běžné krvácivé poruchy, jako je von Willebrandova choroba, a v konečném důsledku dopad na klinické péče o osoby s poruchami krvácení (kardiální screening); stejně jako další translační výzkumné studie o úloze faktoru VIII a faktoru IX v patogenezi aterosklerózy.