CACHE-studien: kranskärlsvård vid haemophilia (CACHE)

Bakgrund och motivering

Blödarsjuka, åldrande och hjärt-kärlsjukdom Det är först relativt nyligen, på grund av utvecklingen av både effektiva och säkra ersättningsterapier, som det finns en åldrande befolkning med blödarsjuka. Detta representerar nya utmaningar när det gäller att hantera komorbiditeter. Hjärt-kärlsjukdom (CVD) är den vanligaste dödsorsaken globalt i den allmänna befolkningen, och när personer med hemofili (PWH) åldras löper de också risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom, vilket utgör särskilda utmaningar på grund av de motsatta riskerna för blödning, från hemofili och antitrombotiska medel. behandlingar, kontra trombos. Bättre förståelse för riskerna med ateroskleros i PWH är avgörande för att på bästa sätt stödja åldrande PWH; och det har identifierats som en forskningsprioritet av patienter och vårdpersonal.

Även om dödligheten i hjärt-kärlsjukdom i PWH historiskt har varit cirka 40 % lägre än den allmänna befolkningen, är det fortfarande oklart om detta beror på att personer med blödarsjuka utvecklar ateroskleros långsammare än den allmänna befolkningen eller om brist på FVIII/FIX skyddar mot bildandet av en ocklusiv tromb vid tidpunkten för aterosklerotisk plackruptur. Eftersom FVIII produceras och lagras i endotelceller som kantar blodkärlen och FIX produceras i levern, kan det också vara så att FVIII- och FIX-brister har olika effekter på graden av ateroskleros.

De mest informativa studierna av ateroskleros i PWH hittills använde ultraljud för att mäta tjockleken på carotis och femoral intima-media och datortomografi (CT) för att härleda kalciumpoäng i kransartären. Den första studien mätte carotis och femoral intima-media thickness (IMT) och brachial flow-mediated dilatation (FMD) som markörer för ateroskleros respektive endoteldysfunktion hos 51 överviktiga PWH och 42 överviktiga och 50 matchade icke-överviktiga manliga patienter. Alla PWH hade hemofili A (33 % svår, måttlig 16 %, mild 50 %), HIV exkluderades och medelåldern var 50 +/- 13 år. Carotis IMT ökade hos överviktiga jämfört med icke-överviktiga försökspersoner, men ingen skillnad hittades i genomsnittlig carotis och femoral IMT mellan överviktiga PWH och överviktiga kontrollpersoner. 35 procent av de överviktiga PWH och 29 % av de överviktiga kontrollerna hade en aterosklerotisk plack, oavsett svårighetsgraden av hemofili. Brachial FMD var jämförbar mellan överviktiga PWH och överviktiga kontroller. Den andra studien utvärderade förekomsten och omfattningen av ateroskleros genom kranskärlsförkalkningspoäng (CACS) härledd från datortomografi och carotis IMT hos 69 PWH (51 hemofili A, 18 hemofili B; 40 % svår, 11 % måttlig, 49 % mild). Detta visade återigen att CACS och carotis IMT liknade kontroller och att omfattningen av ateroskleros var relaterad till traditionella kardiovaskulära riskfaktorer. Även om dessa studier tyder på att PWH utvecklar ateroskleros i en liknande takt som den allmänna befolkningen; de är kraftigt begränsade av kvaliteten på bildbehandlingsteknikerna, patientantal och relativt ung patientålder (genomsnitt 50 år).

Kardiologiska riktlinjer rekommenderar att man använder ett riskpoäng för att beräkna kardiovaskulär risk över tid och engagerar patienter i att diskutera modifierbara riskfaktorer. Dessa poäng har använts i PWH. En holländsk/brittisk kohort använde både QRISK(R)2- och SCORE-algoritmerna. Den förväntade 10-åriga QRISK(R)2-risken var signifikant högre i PWH än i den allmänna befolkningen (8,9 mot 6,7%), indikerar mer ogynnsamma kardiovaskulära riskprofiler; och den ökade risken blev uppenbar efter 40 års ålder. Däremot fann en studie av 100 PWH i Europa jämfört med 200 åldersmatchade kontroller ingen signifikant skillnad i 10-årig kardiovaskulär mortalitetsrisk >10 % mellan PWH och kontroller som använde SCORE. Andra studier har tittat på individuella hjärtriskfaktorer och PWH hade högre nivåer av hypertoni än förväntat för den allmänna befolkningen. Kritiskt om hjärtriskalgoritmen förmedlar samma faktiska CVD-risk och är giltig i PWH är inte känt.

Oxford University Hospitals har förmågan att utforska CVD-risk och ateroskleros vid hemofili med ett proof of concept-projekt på grund av att de har både ett stort hemofilicenter och den enda brittiska fotonräknande hjärt-CT-skannern.

Fotonräknande hjärt-CT

Koronar datortomografi angiografi (CCTA) är en känslig och allmänt använd, icke-invasiv bildbehandlingsmodalitet för att diagnostisera kranskärlssjukdom (CAD) och de senaste kliniska riktlinjerna har utökat dess användning som ett förstahandsdiagnostiskt verktyg vid behandling av bröstsmärtor på senare tid. debut, tyder på typisk/atypisk angina eller icke-anginal bröstsmärta med elektrokardiografiska förändringar.

Konventionell CCTA identifierar dock endast anatomiskt signifikanta kransartärstenoser som finns hos <50 % av alla patienter som hänvisats till detta test. Viktigt är att majoriteten av akuta kranskärlssyndrom orsakas av instabila men icke-obstruktiva aterosklerotiska plack, som inte kan identifieras med konventionella CCTA eller andra icke-invasiva diagnostiska tester som upptäcker koronar luminal stenos eller stressinducerad myokardischemi. I normalpopulationen har tidig upptäckt av hjärt-kärlsjukdom och efterföljande optimering associerats med minskad kardiovaskulär dödlighet.

Detta har lett till utvecklingen av våra studieutredare av det perivaskulära fettförsvagningsindexet (FAI eller FAIPVAT), en ny avbildningsbiomarkör som upptäcker vaskulär inflammation i mänskliga kranskärl med hjälp av bilder från rutinmässiga CCTA-skanningar och som förutsäger kardiovaskulär risk. FAI förlitar sig på upptäckten att inflammatoriska signaler som frigörs av den sjuka kransartären, hämmar adipogenes och utlöser lipolys i den perivaskulära fettvävnaden (PVAT), vilket förskjuter perivaskulär CT-attenuation från lipiden till den i vattenfasen. Vaskulär inflammation är en drivkraft för bildning av koronar aterosklerotisk plack, och ett karakteristiskt drag av aterosklerotisk plackruptur, vilket leder till akuta kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt. Den kausala rollen av inflammation i vaskulär sjukdomspatogenes har nyligen dokumenterats av CANTOS-studien, som visade att specifik inriktning på kvarvarande inflammatorisk risk förbättrar kliniska resultat.

I CRISP-CT-studien, nyligen publicerad i Lancet, visade våra utredare att FAIPVAT förutsäger dödlighet av alla orsaker och hjärtmortalitet utöver kliniska riskfaktorer och den nuvarande tolkningen av CCTA. Dessa fynd valideras i två stora och väsentligt olika "verkliga" potentiella kohorter av patienter som genomgår kliniskt indikerad CCTA, en i Europa och den andra i USA, som visar liknande prediktivt värde.

Oxford University Hospitals har en nyinstallerad toppmodern, fotonräknande CT-skanner, som kan utföra CCTA för att bedöma aterosklerotisk börda och perivaskulär FAI. Genom att införliva en uppdaterad detektor kan enstaka fotoner omvandlas direkt till elektriska signaler, vilket tar bort behovet av en tvåstegskonverteringsprocess som används i konventionella CT-skannrar. Detta möjliggör bilder med högre upplösning än konventionell CT vid en given strålningsexponering och ger därför möjlighet att i detalj bedöma den kardiovaskulära risken förknippad med hemofili.

Oxford hemofilicenter

Oxford Haemophilia Center är ett av de största i Storbritannien. Hemofiliteamet tar hand om 190 PWH över 40 års ålder (intervall 40-88 år), varav 146 är över 45 år och 117 över 50 år. Av PWH >45 år: 45 har svår hemofili, 14 måttlig hemofili, 87 mild blödarsjuka; 77 % har hemofili A. Samsjukligheter är vanliga och cirka 50 % har hypertoni och 7 % förmaksflimmer. Under de >65 åren har 6 % känd ischemisk hjärtsjukdom, 6 % tidigare med ischemisk stroke och 4 % perifer kärlsjukdom.

För att hjälpa till att besvara frågan om huruvida PWH utvecklar åderförkalkning i en liknande takt som den allmänna befolkningen med liknande kända hjärtriskfaktorer, och om det finns en skillnad i plackens stabilitet, kommer utredarna att använda detta tillstånd av -art cardiac imaging-teknik för att titta i detalj på åderförkalkning hos åldrande patienter med blödarsjuka och jämföra hur dessa bilddata korrelerar med standardvärden för kardiovaskulär risk som t.ex. QRISK. Som en jämförelse med den allmänna befolkningen kommer bilddata och vanliga kardiovaskulära riskfaktorer att jämföras med anonymiserade kontrollskanningar från andra studier vid University of Oxford med matchning för ålder, kön och exponering för kardiovaskulära riskfaktorer (rökning, högt blodtryck, högt kolesterol, diabetes, familjehistoria). Dessa data kan bana väg för framtida multicenter kliniska studier med ökat antal PWH (särskilt genom nära regionala hemofilicenter och potentiellt minskad ålder för screening), utvidgning till andra vanliga blödningsrubbningar som von Willebrands sjukdom och i slutändan påverkan på klinisk vård för personer med blödningsrubbningar (hjärtscreening); samt ytterligare translationella forskningsstudier om rollen av faktor VIII och faktor IX i patogenesen av ateroskleros.