NT-NOA - 非閉塞性無精子症の一部の男性に対する新たな治療法 (NT-NOA)

不妊は世界中で健康問題であり、カップルの 15% 以上が不妊を経験しています。 すべてのケースの 50% では男性の要因が寄与しており、すべての不妊カップルの 30% では男性が唯一の原因となっています。 男性不妊症の治療選択肢は限られており、それぞれ手術とホルモン刺激で効果的に治療できるのは、精索静脈瘤や性腺刺激性性性腺機能低下症などの特定の症状のみです。 しかし、不妊男性の残りの 90% には治療の選択肢がありません。 その代わりに、パートナーの女性は不妊治療を受けなければなりません。

精液の質に最も顕著な障害がある男性である無精子症の男性は、射精液中に精子が含まれておらず、古典的に閉塞性無精子症（OA）と非閉塞性無精子症（NOA）に分類され、ラダー型が最も一般的です。 これらの男性は、生物学的な父親になるチャンスを得るために、精巣精子吸引（TESA）、精巣精子抽出（TESE）、または微小精巣精子抽出（microTESE）のいずれかを使用した精子回収手術を受ける必要があります。 OA の男性の精子回収が成功する確率は 100% に近いですが、NOA の男性の場合は確率が大幅に低く、成功する確率はわずか約 10 ～ 40% です。 これは、OA と NOA の男性では病因が大きく異なるためです。 たとえ外科的介入が成功したとしても、無事に出産できるのは半数の症例だけであり、NOA を持つ男性の大多数は生物学上の父親になる可能性がありません。 したがって、これらの男性の少数のサブグループであっても、新しい治療選択肢が保証される。

RANKL は核因子カッパ ベータ受容体活性化因子 (RANK) のリガンドであり、その経路は骨代謝の調節において重要な役割を果たしています。 破骨細胞前駆体上のRANKLとRANKの結合は、破骨細胞の成熟と活性化を誘導し、それによって骨吸収を刺激し、細胞周期、つまり増殖、分化、アポトーシスを調節します。 オステオプロテゲリン (OPG) は、RANKL に結合することで RANKL-RANK 相互作用を制御し、RANK の活性化を阻害して破骨細胞の分化と活性化を妨げる分泌型デコイ受容体です。

デノスマブは、商品名 Prolia® および Xgeva® として世界中で何百万人もの患者に使用されている薬剤で、RANKL 経路を阻害し、骨粗鬆症および骨転移の治療に使用されています。 この薬の作用機序はRANKLを阻害し、破骨細胞の活性化を低下させることで骨吸収を阻害します。 これにより、骨密度（BMD）の損失が減少し、骨損失のリスクが減少し、それによって骨折や骨粗鬆症のリスクが減少します。 デノスマブは、女性と男性の両方にとって安全で効果的な薬であることがいくつかの臨床研究で示されており、長年にわたって男女で臨床使用されています。 デノスマブには催奇形性作用があるため、男性の骨粗鬆症の治療薬としてこの薬が承認される前に、サルと健康な男性の両方を対象とした薬物動態研究が行われました。 これらの研究は、精液中のデノスマブ濃度が妊婦との性交中に胎児にリスクをもたらさないこと、したがって胎児感染のリスクがないため、不妊症の適応症として示唆されている用途に安全に使用できることを示しました。

研究者らは、RANKLがマウスとヒトの生殖細胞のアポトーシス、分化、増殖にも影響を与えることも示した。 これは、RANKLシステムが精子形成の潜在的な直接制御因子である可能性があることを示しており、骨粗鬆症の治療に一般的に使用されているRANKL阻害剤であるデノスマブという薬剤が、精子生産が減少した男性の治療に使用できる可能性があることを強調しています。 インビトロでのデノスマブの効果は、12 人の不妊男性を対象としたパイロット介入研究によって裏付けられ、デノスマブが精子生成に対して非常に有益または有害な影響を与えることが示されました。 これは、不妊男性のサブグループのみにこの治療が提供されるべきであり、これらの男性はできれば単純でアクセス可能なバイオマーカーによって識別されるべきであることを意味します。

したがって、研究者らは現在、血清AMHによって選択された不妊男性の精液の質をデノスマブが改善できるかどうかを調査するために、「First In Treating 不妊症（FITMI）」と「乏精子症に対する新規アプローチ（NAPO）」という2つのランダム化臨床試験を実施しているが、すでに精子濃度が確認されている。 2 mio/mL ～ 20 mio/mL (FITMI) と 0.01 mio/mL ～ 2 mio/mL (NAPO) の間。 これらは両方とも重要な研究ですが、射精した無精子症患者のうち精子を持たない男性は依然として除外されています。 したがって、これらの患者を対象とした新しい治療選択肢の可能性を探る試験が必要です。

NT-NOA は、単一施設のスポンサー研究者主導の介入試験です。スクリーニング手順が正常に完了した後、対象者全員にデノスマブ 60 mg の皮下注射が行われます。 この研究は、デンマーク、コペンハーゲンのヘルレブにあるコペンハーゲン大学病院トランスレーショナル内分泌科で実施されます。

研究者らは、10人の患者をデノスマブで治療し、そのうちの1人に精子生成を達成させることは臨床的関連性があると考えているが、推定するのは困難である。 理想的には、デノスマブ治療を受けた参加者の 50% が介入後の ART に適した精子を持っていることになります。 16 人の患者を含めることで、デノスマブが精子形成に対して臨床的に関連する効果を誘発するかどうかを判断するのに十分な力が得られます。