NT-NOA - 비폐쇄성 무정자증을 앓고 있는 일부 남성을 위한 새로운 치료법 (NT-NOA)

불임은 전 세계적으로 15% 이상의 부부가 불임을 경험하는 건강 문제입니다. 남성 요인이 전체 불임의 50%를 차지하며 전체 불임 부부의 30%가 유일한 원인입니다. 남성 불임에 대한 치료 옵션은 제한되어 있으며 정계정맥류 및 성선자극성 성선기능저하증과 같은 특정 질환만 각각 수술과 호르몬 자극으로 효과적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 나머지 90%의 불임 남성에게는 치료 옵션이 없습니다. 대신 여성 파트너는 불임 치료를 받아야 합니다.

가장 뚜렷한 정액 품질 장애가 있는 남성인 무정자증이 있는 남성은 사정에 정자가 없으며 일반적으로 폐쇄성 무정자증(OA)과 비폐쇄성 무정자증(NOA)으로 구분되며 사다리가 가장 흔합니다. 이러한 남성들이 생물학적 아버지가 될 기회를 가지려면 고환정자흡인(TESA), 고환정자추출(TESE) 또는 미세고환정자추출(microTESE)을 통해 정자 채취 수술을 받아야 합니다. OA 남성의 정자 채취 성공 확률은 100%에 가까운 반면, NOA 남성의 경우 성공률은 10~40%로 훨씬 낮습니다. 이는 OA와 NOA가 있는 남성 사이의 병인이 크게 다르기 때문입니다. 수술이 성공적이더라도 절반의 사례만이 정상 출산으로 이어지며, NOA를 앓고 있는 대다수의 남성은 생물학적 아버지가 될 가능성이 없습니다. 따라서 이러한 남성의 소수 하위 그룹에 대한 새로운 치료 옵션이 필요합니다.

RANKL은 핵인자 카파 베타(RANK)의 수용체 활성화제에 대한 리간드이며, 그 경로는 골 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 파골세포 전구체의 RANK에 대한 RANKL의 결합은 파골세포 성숙 및 활성화를 유도하여 골흡수를 자극하고 세포주기, 즉 증식, 분화 및 세포사멸을 조절합니다. OPG(Osteoprotegerin)는 RANKL과 결합하여 RANKL-RANK 상호작용을 제어하고 RANK의 활성화를 억제하고 파골세포의 분화 및 활성화를 방지하는 분비된 미끼 수용체입니다.

Prolia® 및 Xgeva®라는 상표명으로 전 세계 수백만 명의 환자에게 사용되는 약물인 Denosumab은 RANKL 경로를 억제하고 골다공증 및 뼈 전이를 치료하는 데 사용됩니다. 약물의 작용 기전은 RANKL을 억제하여 파골세포 활성화 감소를 통해 골흡수를 억제합니다. 이는 골밀도(BMD)의 손실을 줄여 뼈 손실의 위험을 줄여 골절 및 골다공증의 위험을 감소시킵니다. 데노수맙은 여러 임상 연구에서 여성과 남성 모두에게 안전하고 효과적인 약물인 것으로 나타났으며 수년 동안 남녀 모두에게 임상적으로 사용되어 왔습니다. 데노수맙은 기형 유발 효과가 있기 때문에 남성의 골다공증 치료제로 승인되기 전에 원숭이와 건강한 남성 모두를 대상으로 약동학 연구가 수행되었습니다. 이들 연구에서는 정액 내 데노수맙 농도가 임신부와의 성관계 중 태아에 위험을 초래하지 않으며, 따라서 태아 전염 위험이 없으므로 제안된 불임 적응증에 사용하는 것이 안전하다는 것을 보여주었습니다.

연구자들은 또한 RANKL이 생쥐와 인간의 생식 세포 사멸, 분화 및 증식에도 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 이는 RANKL 시스템이 정자 생성의 잠재적인 직접 조절자가 될 수 있음을 나타내며, 따라서 골다공증 치료에 일반적으로 사용되는 RANKL 억제제인 ​​Denosumab이 정자 생산이 감소된 남성의 치료에 사용될 수 있음을 강조합니다. 시험관 내에서 데노수맙의 효과는 12명의 불임 남성을 대상으로 한 예비 개입 연구에 의해 뒷받침되었으며, 이는 데노수맙이 정자 생산에 매우 유익하거나 해로운 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 이는 불임 남성의 하위 그룹에게만 이 치료가 제공되어야 하며 이러한 남성은 가급적 간단하고 접근 가능한 바이오마커로 식별되어야 함을 의미합니다.

이에 연구진은 현재 혈청 AMH로 선정되었으나 이미 정자농도가 있는 불임 남성에게 데노수맙이 정액의 질을 향상시킬 수 있는지 알아보기 위해 'FITMI(First In Treating Infertility)'와 'Novel Approach for Oligospermia(NAPO)' 2건의 무작위 임상시험을 진행하고 있다. 2mio/mL - 20mio/mL(FITMI) 및 0.01mio/mL - 2mio/mL(NAPO) 사이입니다. 둘 다 중요한 연구이지만, 사정된 무정자증 환자에서 정자가 없는 남성은 여전히 ​​제외됩니다. 따라서 잠재적인 새로운 치료 옵션을 찾기 위해 이들 환자를 대상으로 한 임상시험이 필요합니다.

NT-NOA는 단일 센터, 후원자-시험자 시작, 중재적 시험입니다. 스크리닝 절차가 성공적으로 완료된 후 피험자 모두 데노수맙 60mg s.c.를 투여받게 됩니다. 이 연구는 덴마크 코펜하겐 헤를레프(Herlev)에 위치한 코펜하겐 대학 병원 중개 내분비학과에서 수행될 예정입니다.

연구자들은 정자 생산을 달성하기 위해 10명의 환자를 데노수맙으로 치료하는 것이 임상적 관련성이 있다고 생각하지만 추정하기는 어렵습니다. 이상적으로는 데노수맙 치료를 받은 참가자의 50%가 개입 후 ART에 적합한 정자를 갖게 됩니다. 16명의 환자를 포함함으로써 데노수맙이 정자 형성에 임상적으로 관련된 효과를 유도하는지 여부를 판단할 수 있는 충분한 검정력이 있을 것입니다.