NT-NOA - Nová léčba některých mužů s neobstrukční azoospermií (NT-NOA)

Neplodnost je celosvětovým zdravotním problémem a více než 15 % párů trpí neplodností. Mužské faktory přispívají k 50 % všech případů a jsou jedinou příčinou u 30 % všech neplodných párů. Možnosti léčby mužské neplodnosti jsou omezené a pouze specifické stavy, jako je varikokéla a hypogonadotropní hypogonadismus, mohou být účinně léčeny chirurgicky, respektive hormonální stimulací. Pro zbývajících 90 % neplodných mužů však žádné možnosti léčby neexistují. Místo toho musí jejich partnerky podstoupit léčbu neplodnosti.

Muži s nejvýraznějším zhoršením kvality semene, muži s azoospermií, nemají spermie v ejakulátu a klasicky se dělí na obstrukční azoospermii (OA) a neobstrukční azoospermii (NOA), přičemž nejčastější je žebříček. Tito muži musí podstoupit operaci odběru spermatu buď aspirací testikulárních spermií (TESA), extrakcí testikulárních spermií (TESE) nebo extrakcí mikrotestikulárních spermií (microTESE), aby měli šanci stát se biologickými otci. Šance na úspěšný odběr spermií u mužů s OA se blíží 100 %, zatímco muži s NOA mají výrazně nižší šanci, pouze asi 10–40 % úspěchu. To je způsobeno obrovským rozdílem v etiologii mezi muži s OA a NOA. I při úspěšném chirurgickém zákroku pouze polovina případů povede k živému porodu, takže většina mužů s NOA nemá šanci stát se biologickými otci. Proto jsou opodstatněné nové možnosti léčby i pro malou podskupinu těchto mužů.

RANKL je ligandem receptorového aktivátoru jaderného faktoru kappa beta (RANK) a jejich dráha hraje významnou roli v regulaci kostního metabolismu. Vazba RANKL na RANK na prekurzorech osteoklastů indukuje zrání a aktivaci osteoklastů, čímž stimuluje kostní resorpci a reguluje buněčný cyklus, tj. proliferaci, diferenciaci a apoptózu. Osteoprotegerin (OPG) je secernovaný návnadový receptor, který řídí interakci RANKL-RANK vazbou na RANKL a inhibuje aktivaci RANK a brání diferenciaci a aktivaci osteoklastů.

Denosumab, lék používaný u milionů pacientů po celém světě pod obchodními názvy Prolia® a Xgeva®, inhibuje dráhu RANKL a používá se k léčbě osteoporózy a kostních metastáz. Mechanismus účinku léku inhibuje RANKL a tím inhibuje kostní resorpci prostřednictvím snížené aktivace osteoklastů. To snižuje ztrátu minerální hustoty kostí (BMD), což snižuje riziko ztráty kostní hmoty a tím i riziko zlomenin a osteoporózy. Denosumab se v několika klinických studiích ukázal jako bezpečný a účinný lék u žen i mužů a již řadu let se klinicky používá u obou pohlaví. Protože denosumab má teratogenní účinek, byly před schválením léku k léčbě osteoporózy u mužů provedeny farmakokinetické studie jak u opic, tak u zdravých mužů. Tyto studie ukázaly, že koncentrace denosumabu ve spermatu nepředstavuje riziko pro plod během pohlavního styku s těhotnou ženou, a proto je bezpečné použití pro navrhovanou indikaci neplodnosti, protože neexistuje riziko přenosu na plod.

Výzkumníci také ukázali, že RANKL také ovlivňuje apoptózu, diferenciaci a proliferaci zárodečných buněk u myší a lidí. To naznačuje, že systém RANKL by mohl být potenciálním přímým regulátorem spermatogeneze, a tím se zdůrazňuje, že lék Denosumab, inhibitor RANKL, běžně používaný k léčbě osteoporózy, může být použit k lékařské léčbě mužů se sníženou produkcí spermií. Účinky denosumabu in vitro byly podpořeny pilotní intervenční studií u 12 neplodných mužů, která prokázala, že denosumab má buď vysoce prospěšný nebo škodlivý účinek na produkci spermií. To znamená, že tato léčba by měla být nabídnuta pouze podskupině neplodných mužů a tito muži by měli být identifikováni nejlépe jednoduchým a dostupným biomarkerem.

Vyšetřovatelé proto v současné době provádějí dvě randomizované klinické studie „First In Treating Infertility (FITMI)“ a „Novel Approach for Oligospermia (NAPO), aby prozkoumali, zda denosumab může zlepšit kvalitu spermatu u neplodných mužů vybraných na základě sérové ​​AMH, ale již mají koncentraci spermií. mezi 2 mio/ml - 20 mio/ml (FITMI) a 0,01 mio/ml - 2 mio/ml (NAPO). Toto jsou obě důležité studie, ale stále vynechávají muže bez spermií v ejakulátu, pacienty s azoospermií. Proto existuje potřeba studie zaměřené na tyto pacienty pro potenciální novou možnost léčby.

NT-NOA je intervenční studie zahájená sponzorem a zkoušejícím v jediném centru. Po úspěšném dokončení screeningových postupů budou všichni jedinci dostávat denosumab 60 mg s.c. Studie bude provedena na oddělení translační endokrinologie, Kodaňská univerzitní nemocnice, Herlev, Kodaň, Dánsko.

Vyšetřovatelé se domnívají, že je klinicky důležité léčit 10 pacientů denosumabem u 1 z nich, aby se dosáhlo produkce spermií, je však obtížné to odhadnout. V ideálním případě bude mít 50 % účastníků léčených denosumabem spermie vhodné pro ART po intervenci. Zahrnutím 16 pacientů bude dostatek síly k určení, zda denosumab indukuje klinicky významný účinek na spermatogenezi.