NT-NOA - Joidenkin ei-obstruktiivisen atsoospermiaa sairastavien miesten uusi hoito (NT-NOA)

Lapsettomuus on terveysongelma maailmanlaajuisesti, ja yli 15 % pariskunnista kärsii hedelmättömyydestä. Miestekijät vaikuttavat 50 prosentissa tapauksista ja ovat ainoa syy 30 prosentissa hedelmättömistä pareista. Miesten hedelmättömyyden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja vain tiettyjä tiloja, kuten varicocelea ja hypogonadotrooppista hypogonadismia, voidaan hoitaa tehokkaasti leikkauksella ja hormonaalisella stimulaatiolla. Lopuille 90 %:lle hedelmättömistä miehistä ei kuitenkaan ole hoitovaihtoehtoja. Sen sijaan heidän naispuolisten kumppaniensa on läpäistävä hedelmällisyyshoito.

Miehillä, joilla on selkein siemennesteen laadun heikkeneminen, miehillä, joilla on atsoospermia, ei ole siittiöitä siemensyöksyssä, ja ne jaetaan perinteisesti obstruktiiviseen atsoospermiaan (OA) ja ei-obstruktiiviseen atsoospermiaan (NOA), ja tikkaat ovat yleisin. Näille miehille on suoritettava siittiöiden poistoleikkaus joko kivesten siittiöiden aspiraatiolla (TESA), kivesten siittiöiden poisto (TESE) tai mikrokivesten siittiöiden poisto (microTESE), jotta heillä on mahdollisuus tulla biologisiksi isiksi. OA:sta kärsivillä miehillä on lähes 100 % onnistuneen siittiönhaun todennäköisyys, kun taas NOA:a sairastavilla miehillä on huomattavasti pienempi mahdollisuus, sillä vain noin 10-40 % onnistuu. Tämä johtuu suuresta erosta etiologiassa miesten, joilla on OA ja NOA. Jopa onnistuneella kirurgisella toimenpiteellä vain puolet tapauksista johtaa elävänä syntymään, jolloin suurin osa NOA-miehistä ei jätä mahdollisuutta tulla biologisiksi isiksi. Siksi uudet hoitovaihtoehdot jopa pienelle näiden miesten alaryhmälle ovat perusteltuja.

RANKL on ydintekijä kappa beetan (RANK) reseptoriaktivaattorin ligandi, ja niiden reitillä on merkittävä rooli luun aineenvaihdunnan säätelyssä. RANKL:n sitoutuminen RANK:iin osteoklastien esiasteissa indusoi osteoklastien kypsymistä ja aktivaatiota stimuloiden siten luun resorptiota ja säätelee solusykliä eli proliferaatiota, erilaistumista ja apoptoosia. Osteoprotegeriini (OPG) on erittyvä houkutusreseptori, joka säätelee RANKL-RANK-vuorovaikutusta sitomalla RANKL:ia ja estää RANK:n aktivaatiota ja estää osteoklastien erilaistumista ja aktivaatiota.

Denosumabi, lääke, jota käytetään miljoonilla potilailla maailmanlaajuisesti kauppanimillä Prolia® ja Xgeva®, estää RANKL-reittiä ja sitä käytetään osteoporoosin ja luumetastaasien hoitoon. Lääkkeen vaikutusmekanismi estää RANKL:ää ja siten estää luun resorptiota vähentämällä osteoklastien aktivaatiota. Tämä vähentää luun mineraalitiheyden (BMD) menetystä, mikä vähentää luukadon riskiä ja siten murtumien ja osteoporoosin riskiä. Denosumabi on useissa kliinisissä tutkimuksissa osoitettu turvalliseksi ja tehokkaaksi lääkkeeksi sekä naisilla että miehillä, ja se on ollut kliinisessä käytössä molemmilla sukupuolilla useiden vuosien ajan. Koska denosumabilla on teratogeeninen vaikutus, farmakokineettiset tutkimukset suoritettiin sekä apinoilla että terveillä miehillä ennen kuin lääke hyväksyttiin miesten osteoporoosin hoitoon. Nämä tutkimukset osoittivat, että siemennesteen denosumabipitoisuus ei aiheuta riskiä sikiölle sukupuoliyhteyden aikana raskaana olevan naisen kanssa, ja siksi sitä on turvallista käyttää ehdotettuun hedelmättömyysaiheeseen, koska sikiölle ei ole tartunnan vaaraa.

Tutkijat ovat myös osoittaneet, että RANKL vaikuttaa myös sukusolujen apoptoosiin, erilaistumiseen ja lisääntymiseen hiirissä ja ihmisissä. Tämä viittaa siihen, että RANKL-järjestelmä voisi olla mahdollinen suora spermatogeneesin säätelijä, mikä korostaa, että Denosumab-lääke, RANKL-estäjä, jota yleisesti käytetään osteoporoosin hoitoon, voidaan käyttää lääketieteellisessä hoidossa miehillä, joilla on vähentynyt siittiöiden tuotanto. Denosumabin vaikutuksia in vitro tuki 12 hedelmättömällä miehellä tehty pilottiinterventiotutkimus, joka osoitti, että denosumabilla oli joko erittäin hyödyllinen tai haitallinen vaikutus siittiöiden tuotantoon. Tämä tarkoittaa, että tätä hoitoa tulisi tarjota vain hedelmättömien miesten alaryhmälle ja nämä miehet tulisi tunnistaa mieluiten yksinkertaisen ja helposti saatavilla olevan biomarkkerin avulla.

Siksi tutkijat suorittavat parhaillaan kahta satunnaistettua kliinistä tutkimusta "First In Treating Infertility (FITMI)" ja "Novel Approach for Oligospermia (NAPO)" selvittääkseen, voiko denosumabi parantaa siemennesteen laatua hedelmättömillä miehillä, jotka on valittu seerumin AMH:n perusteella, mutta joilla on jo siittiöiden pitoisuus. välillä 2 mio/ml - 20 mio/ml (FITMI) ja 0,01 mio/ml - 2 mio/ml (NAPO). Nämä ovat molemmat tärkeitä tutkimuksia, mutta jättävät pois miehet, joilla ei ole siittiöitä siemensyöksyssä, atsoospermiset potilaat. Siksi on olemassa tarve kokeilla näitä potilaita mahdollisen uuden hoitovaihtoehdon löytämiseksi.

NT-NOA on yhden keskuksen, sponsorin tutkijan aloittama interventiotutkimus. Seulontamenettelyjen onnistuneen loppuun saattamisen jälkeen kaikki koehenkilöt saavat 60 mg denosumabia s.c. Tutkimus suoritetaan Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminassa.

Tutkijat uskovat, että on kliinistä merkitystä hoitaa 10 potilasta denosumabilla yhdellä heistä siittiöiden tuotannon saavuttamiseksi, mutta sitä on vaikea arvioida. Ihannetapauksessa 50 %:lla denosumabilla hoidetuista osallistujista on ART-hoitoon soveltuvaa siittiöitä toimenpiteen jälkeen. Kun mukaan otetaan 16 potilasta, on riittävästi voimaa määrittää, aiheuttaako denosumabi kliinisesti merkittävää vaikutusta spermatogeneesiin.