NT-NOA – Novo tratamento para alguns homens com azoospermia não obstrutiva (NT-NOA)

A infertilidade é um problema de saúde em todo o mundo, com mais de 15% dos casais sofrendo de infertilidade. Os factores masculinos contribuem em 50% de todos os casos e são a única causa em 30% de todos os casais inférteis. As opções de tratamento para a infertilidade masculina são limitadas e apenas condições específicas como varicocele e hipogonadismo hipogonadotrófico podem ser tratadas eficazmente com cirurgia e estimulação hormonal, respectivamente. No entanto, para os restantes 90% dos homens inférteis, não existem opções de tratamento. Em vez disso, as suas parceiras devem ser submetidas a tratamento de fertilidade.

Homens com comprometimento mais pronunciado da qualidade do sêmen, homens com azoospermia, não possuem espermatozoides na ejaculação e são classicamente divididos em azoospermia obstrutiva (OA) e azoospermia não obstrutiva (NOA), sendo a escada a mais comum. Esses homens precisam ser submetidos a uma cirurgia para recuperação de espermatozoides com aspiração testicular de esperma (TESA), extração testicular de esperma (TESE) ou microextração testicular de esperma (microTESE) para terem a chance de se tornarem pais biológicos. A chance de recuperação bem-sucedida de espermatozóides em homens com OA é próxima de 100%, enquanto homens com NOA têm uma chance significativamente menor, com apenas cerca de 10-40% de sucesso. Isto se deve à grande diferença na etiologia entre homens com OA e NOA. Mesmo com uma intervenção cirúrgica bem-sucedida, apenas metade dos casos resultará num nascimento vivo, deixando a maioria dos homens com NOA sem qualquer hipótese de se tornarem pais biológicos. Portanto, são necessárias novas opções de tratamento, mesmo para um subgrupo menor desses homens.

RANKL é um ligante para o ativador do receptor do fator nuclear kappa beta (RANK), e sua via desempenha um papel proeminente na regulação do metabolismo ósseo. A ligação de RANKL a RANK em precursores de osteoclastos induz a maturação e ativação de osteoclastos, estimulando assim a reabsorção óssea e regula o ciclo celular, isto é, proliferação, diferenciação e apoptose. A osteoprotegerina (OPG) é um receptor chamariz secretado que controla a interação RANKL-RANK ligando-se ao RANKL e inibindo a ativação do RANK e prevenindo a diferenciação e ativação dos osteoclastos.

O denosumab, um medicamento utilizado em milhões de pacientes em todo o mundo sob os nomes comerciais Prolia® e Xgeva®, inibe a via RANKL e é utilizado para tratar a osteoporose e metástases ósseas. O mecanismo de ação da droga inibe o RANKL e, portanto, inibe a reabsorção óssea através da redução da ativação dos osteoclastos. Isto reduz a perda de densidade mineral óssea (DMO), o que reduz o risco de perda óssea e, portanto, o risco de fratura e osteoporose. O denosumab demonstrou em vários estudos clínicos ser um medicamento seguro e eficaz tanto em mulheres como em homens e tem sido utilizado clinicamente em ambos os sexos há muitos anos. Como o Denosumabe tem efeito teratogênico, estudos farmacocinéticos em macacos e homens saudáveis ​​foram realizados antes da aprovação do medicamento como tratamento para a osteoporose em homens. Estes estudos demonstraram que a concentração de Denosumab no sémen não representa um risco para o feto durante a relação sexual com a mulher grávida e, portanto, é seguro para utilização na indicação de infertilidade sugerida, uma vez que não há risco de transmissão fetal.

Os investigadores também demonstraram que o RANKL também influencia a apoptose, diferenciação e proliferação de células germinativas em ratos e humanos. Isto indica que o sistema RANKL pode ser um potencial regulador direto da espermatogênese, destacando assim que o medicamento Denosumab, um inibidor de RANKL, comumente usado para tratar a osteoporose, pode ser usado para tratamento médico de homens com diminuição da produção de espermatozoides. Os efeitos do denosumab in vitro foram apoiados por um estudo piloto de intervenção em 12 homens inférteis, que mostrou que o denosumab tinha um efeito altamente benéfico ou prejudicial na produção de esperma. Isto implica que apenas um subgrupo de homens inférteis deve receber este tratamento e estes homens devem ser identificados, de preferência, por um biomarcador simples e acessível.

Portanto, os investigadores estão atualmente conduzindo dois ensaios clínicos randomizados "Primeiro no tratamento da infertilidade (FITMI)" e "Nova abordagem para oligospermia (NAPO) para explorar se o denosumabe pode melhorar a qualidade do sêmen em homens inférteis selecionados pelo AMH sérico, mas já têm concentração de espermatozóides entre 2 milhões/mL - 20 milhões/mL (FITMI) e 0,01 milhões/mL - 2 milhões/mL (NAPO). Ambos são estudos importantes, mas ainda deixam de fora homens sem espermatozóides na ejaculação, pacientes azoospérmicos. Portanto, há necessidade de um estudo abordando esses pacientes para uma potencial nova opção de tratamento.

NT-NOA é um ensaio intervencionista de centro único, iniciado pelo patrocinador-investigador. Após a conclusão bem-sucedida dos procedimentos de triagem, todos os indivíduos receberão denosumabe 60 mg s.c. O estudo será realizado na Divisão de Endocrinologia Translacional do Hospital Universitário de Copenhague, Herlev, Copenhague, Dinamarca.

Os investigadores acreditam que é de relevância clínica tratar 10 pacientes com denosumab para que 1 deles atinja a produção de espermatozoides, no entanto, é difícil estimar. Idealmente, 50% dos participantes tratados com denosumabe terão esperma adequado para pós-intervenção de TARV. Ao incluir 16 pacientes, haverá poder suficiente para determinar se o denosumabe induz um efeito clinicamente relevante na espermatogênese.