NT-NOA - Nouveau traitement de certains hommes atteints d'azoospermie non obstructive (NT-NOA)

L'infertilité est un problème de santé dans le monde entier : plus de 15 % des couples souffrent d'infertilité. Les facteurs masculins contribuent dans 50 % de tous les cas et sont la seule cause dans 30 % de tous les couples infertiles. Les options de traitement de l'infertilité masculine sont limitées et seules des affections spécifiques telles que la varicocèle et l'hypogonadisme hypogonadotrope peuvent être traitées efficacement par chirurgie et stimulation hormonale, respectivement. Cependant, pour les 90 % restants d’hommes infertiles, aucune option de traitement n’existe. Au lieu de cela, leurs partenaires féminines doivent suivre un traitement de fertilité.

Les hommes présentant la déficience la plus prononcée de la qualité du sperme, les hommes atteints d'azoospermie, n'ont pas de spermatozoïdes dans l'éjaculat et sont classiquement divisés en azoospermie obstructive (OA) et azoospermie non obstructive (NOA), l'échelle étant la plus courante. Ces hommes doivent subir une intervention chirurgicale pour récupérer les spermatozoïdes avec soit une aspiration de spermatozoïdes testiculaires (TESA), une extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE) ou une extraction de spermatozoïdes micro-testiculaires (microTESE) afin d'avoir une chance de devenir des pères biologiques. Les chances de réussite du prélèvement de spermatozoïdes chez les hommes atteints d'arthrose sont proches de 100 %, tandis que les hommes atteints de NOA ont des chances nettement plus faibles, avec seulement environ 10 à 40 % de réussite. Cela est dû à la grande différence d’étiologie entre les hommes atteints d’arthrose et d’ANO. Même avec une intervention chirurgicale réussie, seulement la moitié des cas aboutiront à une naissance vivante, ne laissant à la majorité des hommes atteints de NOA aucune chance de devenir père biologique. Par conséquent, de nouvelles options de traitement, même pour un sous-groupe mineur de ces hommes, sont justifiées.

RANKL est un ligand de l'activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa bêta (RANK), et sa voie joue un rôle de premier plan dans la régulation du métabolisme osseux. La liaison de RANKL à RANK sur les précurseurs des ostéoclastes induit la maturation et l'activation des ostéoclastes, stimulant ainsi la résorption osseuse et régulant le cycle cellulaire, c'est-à-dire la prolifération, la différenciation et l'apoptose. L'ostéoprotégérine (OPG) est un récepteur leurre sécrété qui contrôle l'interaction RANKL-RANK en se liant à RANKL et inhibe l'activation de RANK et en empêchant la différenciation et l'activation des ostéoclastes.

Le dénosumab, un médicament utilisé chez des millions de patients dans le monde sous les noms commerciaux Prolia® et Xgeva®, inhibe la voie RANKL et est utilisé pour traiter l'ostéoporose et les métastases osseuses. Le mécanisme d'action du médicament inhibe RANKL et inhibe ainsi la résorption osseuse grâce à une activation réduite des ostéoclastes. Cela réduit la perte de densité minérale osseuse (DMO), ce qui réduit le risque de perte osseuse et donc le risque de fracture et d'ostéoporose. Plusieurs études cliniques ont démontré que le dénosumab est un médicament sûr et efficace chez les femmes et les hommes et est utilisé en clinique chez les deux sexes depuis de nombreuses années. Comme le dénosumab a un effet tératogène, des études pharmacocinétiques chez des singes et des hommes en bonne santé ont été réalisées avant l'approbation du médicament comme traitement de l'ostéoporose chez les hommes. Ces études ont montré que la concentration de dénosumab dans le sperme ne présente pas de risque pour le fœtus lors des rapports sexuels avec la femme enceinte et peut donc être utilisée sans danger pour l'indication d'infertilité suggérée car il n'y a aucun risque de transmission fœtale.

Les chercheurs ont également montré que RANKL influence également l’apoptose, la différenciation et la prolifération des cellules germinales chez la souris et l’homme. Cela indique que le système RANKL pourrait être un régulateur direct potentiel de la spermatogenèse, soulignant ainsi que le médicament Denosumab, un inhibiteur de RANKL, couramment utilisé pour traiter l'ostéoporose, peut être utilisé pour le traitement médical des hommes présentant une production réduite de spermatozoïdes. Les effets du dénosumab in vitro ont été étayés par une étude d'intervention pilote menée auprès de 12 hommes infertiles, qui a montré que le dénosumab avait un effet hautement bénéfique ou néfaste sur la production de spermatozoïdes. Cela implique que seul un sous-groupe d’hommes infertiles devrait se voir proposer ce traitement et que ces hommes devraient être identifiés, de préférence, par un biomarqueur simple et accessible.

Par conséquent, les enquêteurs mènent actuellement deux essais cliniques randomisés « First In Treating Infertility (FITMI) » et « Novel Approach for Oligospermia (NAPO) pour explorer si le denosumab peut améliorer la qualité du sperme chez les hommes infertiles sélectionnés par l'AMH sérique, mais ont déjà une concentration de spermatozoïdes entre 2 mio/mL - 20 mio/mL (FITMI) et 0,01 mio/mL - 2 mio/mL (NAPO). Ce sont deux études importantes, mais elles laissent toujours de côté les hommes sans spermatozoïdes chez les patients azoospermiques éjaculés. Par conséquent, il est nécessaire de réaliser un essai portant sur ces patients pour une nouvelle option de traitement potentielle.

NT-NOA est un essai interventionnel monocentrique lancé par le sponsor et l'investigateur. Après la réussite des procédures de dépistage, les sujets recevront tous 60 mg de denosumab s.c. L'étude sera réalisée à la Division d'endocrinologie translationnelle, hôpital universitaire de Copenhague, Herlev, Copenhague, Danemark.

Les enquêteurs pensent qu'il est cliniquement pertinent de traiter 10 patients avec du dénosumab pour 1 d'entre eux pour atteindre la production de spermatozoïdes, cependant, c'est difficile à estimer. Idéalement, 50 % des participants traités au denosumab auront des spermatozoïdes adaptés au TAR après l'intervention. En incluant 16 patients, nous disposerons de suffisamment de puissance pour déterminer si le dénosumab induit un effet cliniquement pertinent sur la spermatogenèse.