NT-NOA - Новое лечение некоторых мужчин с необструктивной азооспермией (NT-NOA)

Бесплодие является проблемой здравоохранения во всем мире: более 15% пар страдают от бесплодия. Мужской фактор способствует 50% всех случаев и является единственной причиной в 30% всех бесплодных пар. Варианты лечения мужского бесплодия ограничены, и только определенные состояния, такие как варикоцеле и гипогонадотропный гипогонадизм, можно эффективно лечить хирургическим путем и гормональной стимуляцией соответственно. Однако для остальных 90% бесплодных мужчин вариантов лечения не существует. Вместо этого их партнерши должны пройти лечение от бесплодия.

Мужчины с наиболее выраженным нарушением качества спермы, мужчины с азооспермией, не имеют сперматозоидов в эякуляте и классически делятся на обструктивную азооспермию (ОА) и необструктивную азооспермию (НОА), причем наиболее распространена ступенчатая азооспермия. Этим мужчинам необходимо сделать операцию по извлечению спермы с помощью аспирации спермы яичка (TESA), экстракции спермы яичка (TESE) или микроэкстракции спермы яичка (microTESE), чтобы иметь шанс стать биологическим отцом. Шанс на успешное получение спермы у мужчин с ОА близок к 100%, тогда как у мужчин с НОА вероятность успеха значительно ниже: только около 10-40%. Это связано с огромной разницей в этиологии между мужчинами с ОА и НОА. Даже при успешном хирургическом вмешательстве только в половине случаев рождаются живые существа, в результате чего у большинства мужчин с НОА нет шансов стать биологическими отцами. Таким образом, необходимы новые варианты лечения даже для незначительной подгруппы этих мужчин.

RANKL является лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-бета (RANK), и его путь играет важную роль в регуляции метаболизма костной ткани. Связывание RANKL с RANK на предшественниках остеокластов индуцирует созревание и активацию остеокластов, тем самым стимулируя резорбцию кости, и регулирует клеточный цикл, т.е. пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Остеопротегерин (OPG) представляет собой секретируемый рецептор-ловушку, который контролирует взаимодействие RANKL-RANK путем связывания RANKL и ингибирует активацию RANK и предотвращает дифференцировку и активацию остеокластов.

Деносумаб, препарат, используемый миллионами пациентов во всем мире под торговыми названиями Prolia® и Xgeva®, ингибирует путь RANKL и используется для лечения остеопороза и метастазов в костях. Механизм действия препарата ингибирует RANKL и, таким образом, подавляет резорбцию кости за счет снижения активации остеокластов. Это уменьшает потерю минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что снижает риск потери костной массы и, следовательно, риск переломов и остеопороза. В нескольких клинических исследованиях было показано, что деносумаб является безопасным и эффективным препаратом как для женщин, так и для мужчин, и уже много лет используется в клинической практике у представителей обоих полов. Поскольку деносумаб обладает тератогенным действием, перед одобрением препарата для лечения остеопороза у мужчин были проведены фармакокинетические исследования как на обезьянах, так и на здоровых мужчинах. Эти исследования показали, что концентрация деносумаба в сперме не представляет риска для плода во время полового акта с беременной женщиной и, следовательно, безопасна для использования по предполагаемому показанию к бесплодию, поскольку риск передачи инфекции плоду отсутствует.

Исследователи также показали, что RANKL также влияет на апоптоз, дифференцировку и пролиферацию зародышевых клеток у мышей и людей. Это указывает на то, что система RANKL может быть потенциальным прямым регулятором сперматогенеза, и тем самым подчеркивает, что препарат Деносумаб, ингибитор RANKL, обычно используемый для лечения остеопороза, может использоваться для лечения мужчин со сниженной выработкой спермы. Эффекты деносумаба in vitro были подтверждены пилотным интервенционным исследованием с участием 12 мужчин с бесплодием, которое показало, что деносумаб либо оказывал очень благоприятное, либо вредное влияние на выработку спермы. Это означает, что только подгруппе бесплодных мужчин следует предлагать такое лечение, и этих мужчин следует идентифицировать, предпочтительно, с помощью простого и доступного биомаркера.

Таким образом, исследователи в настоящее время проводят два рандомизированных клинических исследования «Первое в лечении бесплодия (FITMI)» и «Новый подход к олигоспермии (NAPO), чтобы выяснить, может ли деносумаб улучшить качество спермы у бесплодных мужчин, отобранных по сывороточному АМГ, но уже имеющих концентрацию сперматозоидов. от 2 до 20 млн/мл (FITMI) и от 0,01 до 2 млн/мл (НАПО). Оба эти исследования являются важными, но в них все еще не учитываются мужчины, у которых в эякуляте нет сперматозоидов, а также пациенты с азооспермией. Таким образом, существует необходимость в исследовании с участием этих пациентов для поиска потенциально нового варианта лечения.

NT-NOA — это одноцентровое интервенционное исследование, инициированное спонсором-исследователем. После успешного завершения процедур скрининга все субъекты будут получать деносумаб в дозе 60 мг подкожно. Исследование будет проводиться в отделении трансляционной эндокринологии Университетской больницы Копенгагена, Херлев, Копенгаген, Дания.

Исследователи считают, что лечение 10 пациентов деносумабом для одного из них имеет клиническое значение для достижения производства спермы, однако оценить это сложно. В идеале 50% участников, получающих деносумаб, будут иметь сперму, подходящую для проведения ВРТ. Включение 16 пациентов позволит определить, оказывает ли деносумаб клинически значимое влияние на сперматогенез.