NT-NOA - Ny behandling af nogle mænd med ikke-obstruktiv azoospermi (NT-NOA)

Infertilitet er et sundhedsproblem på verdensplan med mere end 15 % af par, der oplever infertilitet. Mandlige faktorer bidrager i 50 % af alle tilfælde og er den eneste årsag i 30 % af alle infertile par. Behandlingsmuligheder for mandlig infertilitet er begrænsede, og kun specifikke tilstande som varicocele og hypogonadotrop hypogonadisme kan effektivt behandles med henholdsvis kirurgi og hormonstimulering. Men for de resterende 90 % af infertile mænd eksisterer der ingen behandlingsmuligheder. I stedet skal deres kvindelige partnere gennemgå fertilitetsbehandling.

Mænd med den mest udtalte forringelse af sædkvaliteten, mænd med azoospermi, har ingen sædceller i ejakulatet og inddeles klassisk i obstruktiv azoospermi (OA) og ikke-obstruktiv azoospermi (NOA), hvor stigen er den mest almindelige. Disse mænd skal have foretaget en operation for sædudvinding med enten testikelsædaspiration (TESA), testikelspermekstraktion (TESE) eller mikrotestikelspermekstraktion (microTESE) for at have en chance for at blive biologiske fædre. Chancen for succesfuld sædudvinding hos mænd med OA er tæt på 100 %, hvorimod mænd med NOA har en signifikant lavere chance med kun omkring 10-40 % succes. Dette skyldes den store forskel i ætiologi mellem mænd med OA og NOA. Selv med et vellykket kirurgisk indgreb vil kun halvdelen af ​​tilfældene resultere i en levende fødsel, hvilket efterlader størstedelen af ​​mænd med NOA ingen chance for at blive biologiske fædre. Derfor er nye behandlingsmuligheder for selv en mindre undergruppe af disse mænd berettiget.

RANKL er en ligand for receptoraktivatoren af ​​nuklear faktor kappa beta (RANK), og deres vej spiller en fremtrædende rolle i reguleringen af ​​knoglemetabolisme. Bindingen af ​​RANKL til RANK på osteoklastprækursorer inducerer osteoklastmodning og -aktivering og stimulerer derved knogleresorption og regulerer cellecyklus, dvs. proliferation, differentiering og apoptose. Osteoprotegerin (OPG) er en udskilt lokkereceptor, der kontrollerer RANKL-RANK-interaktion ved at binde RANKL og hæmmer aktivering af RANK og forhindrer osteoklastdifferentiering og -aktivering.

Denosumab, et lægemiddel, der bruges i millioner af patienter verden over under handelsnavnene Prolia® og Xgeva®, hæmmer RANKL-vejen og bruges til at behandle osteoporose og knoglemetastaser. Lægemidlets virkningsmekanisme hæmmer RANKL og hæmmer dermed knogleresorption gennem reduceret osteoklastaktivering. Dette reducerer tabet af knoglemineraltæthed (BMD), hvilket mindsker risikoen for knogletab og dermed risikoen for knoglebrud og knogleskørhed. Denosumab har i flere kliniske studier vist sig at være et sikkert og effektivt lægemiddel hos både kvinder og mænd og har været i klinisk brug hos begge køn i mange år. Da Denosumab har en teratogene effekt, blev farmakokinetiske undersøgelser hos både aber og raske mænd udført før godkendelse af lægemidlet som behandling af osteoporose hos mænd. Disse undersøgelser viste, at Denosumab-koncentrationen i sæd ikke udgør en risiko for fosteret under samleje med den gravide kvinde og derfor er sikker at bruge til den foreslåede infertilitetsindikation, da der ikke er nogen risiko for føtal overførsel.

Efterforskerne har også vist, at RANKL også påvirker kønscelleapoptose, differentiering og spredning hos mus og mennesker. Dette indikerer, at RANKL-systemet kunne være en potentiel direkte regulator af spermatogenese, og dermed fremhæve, at lægemidlet Denosumab, en RANKL-hæmmer, der almindeligvis anvendes til behandling af osteoporose, kan bruges til medicinsk behandling af mænd med nedsat sædproduktion. Effekterne af denosumab in vitro blev understøttet af et pilotinterventionsstudie med 12 infertile mænd, som viste, at denosumab enten havde en meget gavnlig eller skadelig effekt på sædproduktionen. Dette indebærer, at kun en undergruppe af infertile mænd bør tilbydes denne behandling, og disse mænd bør identificeres ved, helst, en enkel og tilgængelig biomarkør.

Derfor udfører efterforskerne i øjeblikket to randomiserede kliniske forsøg "First In Treating Infertility (FITMI)" og "Novel Approach for Oligospermia (NAPO) for at undersøge, om denosumab kan forbedre sædkvaliteten hos infertile mænd udvalgt af serum AMH, men som allerede har sædkoncentrationer. mellem 2 mio/ml - 20 mio./mL (FITMI) og 0,01 mio./mL - 2 mio/ml (NAPO). Disse er begge vigtige undersøgelser, men udelader stadig mænd uden sæd i de ejakulerede, azoospermiske patienter. Derfor er der behov for et forsøg, der adresserer disse patienter for en potentiel ny behandlingsmulighed.

NT-NOA er et enkelt-center, sponsor-investigator-initieret, interventionelt forsøg. Efter vellykket afslutning af screeningsprocedurer vil forsøgspersoner alle modtage denosumab 60 mg s.c. Undersøgelsen vil blive udført på Afdelingen for Translationel Endokrinologi, Københavns Universitetshospital, Herlev, København, Danmark.

Efterforskerne mener, at det er af klinisk relevans at behandle 10 patienter med denosumab for 1 af dem for at opnå sædproduktion, men det er svært at estimere. Ideelt set vil 50 % af de denosumab-behandlede deltagere have sæd, der er egnet til ART efter intervention. Ved at inkludere 16 patienter vil der være tilstrækkelig kraft til at bestemme, om denosumab inducerer en klinisk relevant effekt på spermatogenesen.