NT-NOA - Ny behandling av vissa män med icke-obstruktiv azoospermi (NT-NOA)

Infertilitet är ett hälsoproblem över hela världen med mer än 15 % av paren som upplever infertilitet. Manliga faktorer bidrar i 50 % av alla fall och är den enda orsaken i 30 % av alla infertila par. Behandlingsmöjligheterna för manlig infertilitet är begränsade och endast specifika tillstånd som varicocele och hypogonadotrop hypogonadism kan effektivt behandlas med kirurgi respektive hormonell stimulering. Men för de återstående 90 % av infertila män finns inga behandlingsalternativ. Istället måste deras kvinnliga partner genomgå fertilitetsbehandling.

Män med den mest uttalade försämringen av spermakvalitet, män med azoospermi, har inga spermier i ejakulatet och delas klassiskt in i obstruktiv azoospermi (OA) och icke-obstruktiv azoospermi (NOA), där stegen är den vanligaste. Dessa män behöver genomgå en operation för att hämta spermier med antingen testikulär sperma-aspiration (TESA), testikulär spermieextraktion (TESE) eller mikrotestikulär spermieextraktion (microTESE) för att ha en chans att bli biologiska fäder. Chansen för framgångsrik spermiehämtning hos män med OA är nära 100 %, medan män med NOA har en betydligt lägre chans med endast cirka 10-40 % att lyckas. Detta beror på den stora skillnaden i etiologi mellan män med OA och NOA. Även med ett framgångsrikt kirurgiskt ingrepp kommer bara hälften av fallen att resultera i en levande födsel, vilket gör att majoriteten av män med NOA inte har någon chans att bli biologiska fäder. Därför är nya behandlingsalternativ för även en mindre undergrupp av dessa män motiverade.

RANKL är en ligand för receptoraktivatorn av nukleär faktor kappa beta (RANK), och deras väg spelar en framträdande roll i regleringen av benmetabolism. Bindningen av RANKL till RANK på osteoklastprekursorer inducerar osteoklastmognad och -aktivering, och stimulerar därigenom benresorption och reglerar cellcykeln, dvs proliferation, differentiering och apoptos. Osteoprotegerin (OPG) är en utsöndrad lockbetereceptor som kontrollerar RANKL-RANK-interaktion genom att binda RANKL och hämmar aktivering av RANK och förhindrar differentiering och aktivering av osteoklaster.

Denosumab, ett läkemedel som används av miljontals patienter världen över under handelsnamnen Prolia® och Xgeva®, hämmar RANKL-vägen och används för att behandla benskörhet och benmetastaser. Läkemedlets verkningsmekanism hämmar RANKL och hämmar därmed benresorption genom minskad osteoklastaktivering. Detta minskar förlusten av bentäthet (BMD), vilket minskar risken för benförlust och därmed risken för frakturer och benskörhet. Denosumab har i flera kliniska studier visat sig vara ett säkert och effektivt läkemedel för både kvinnor och män och har använts kliniskt hos båda könen i många år. Eftersom Denosumab har en teratogen effekt utfördes farmakokinetiska studier på både apor och friska män innan läkemedlet godkändes som behandling för osteoporos hos män. Dessa studier visade att denosumabkoncentrationen i sperma inte utgör någon risk för fostret vid samlag med den gravida kvinnan och därför är säker att använda för den föreslagna infertilitetsindikationen eftersom det inte finns någon risk för fosteröverföring.

Utredarna har också visat att RANKL också påverkar könscellsapoptos, differentiering och proliferation hos möss och människor. Detta indikerar att RANKL-systemet skulle kunna vara en potentiell direkt regulator av spermatogenes, och belyser därmed att läkemedlet Denosumab, en RANKL-hämmare, som vanligtvis används för att behandla osteoporos, kan användas för medicinsk behandling av män med minskad spermieproduktion. Effekterna av denosumab in vitro stöddes av en pilotinterventionsstudie på 12 infertila män, som visade att denosumab antingen hade en mycket fördelaktig eller skadlig effekt på spermieproduktionen. Detta innebär att endast en undergrupp av infertila män bör erbjudas denna behandling och dessa män bör identifieras med, helst, en enkel och tillgänglig biomarkör.

Därför genomför utredarna för närvarande två randomiserade kliniska prövningar "First In Treating Infertility (FITMI)" och "Novel Approach for Oligospermia (NAPO) för att undersöka om denosumab kan förbättra spermakvaliteten hos infertila män utvalda av serum AMH, men som redan har spermiekoncentration mellan 2 miljoner/ml - 20 miljoner/ml (FITMI) och 0,01 miljoner/ml - 2 miljoner/ml (NAPO). Dessa är båda viktiga studier, men utelämnar fortfarande män utan spermier i ejakulat, azoospermia patienter. Därför finns det ett behov av en prövning som riktar sig till dessa patienter för ett potentiellt nytt behandlingsalternativ.

NT-NOA är ett encenter, sponsor-utredare-initierad, interventionell studie. Efter framgångsrikt slutförande av screeningprocedurer kommer alla försökspersoner att få denosumab 60 mg s.c. Studien kommer att genomföras vid avdelningen för translationell endokrinologi, Copenhagen University Hospital, Herlev, Köpenhamn, Danmark.

Utredarna anser att det är av klinisk relevans att behandla 10 patienter med denosumab för 1 av dem för att uppnå spermieproduktion, men det är svårt att uppskatta. Helst kommer 50 % av de denosumab-behandlade deltagarna att ha spermier som är lämpliga för ART efter intervention. Genom att inkludera 16 patienter kommer det att finnas tillräcklig kraft för att avgöra om denosumab inducerar en kliniskt relevant effekt på spermatogenesen.