NT-NOA – Neuartige Behandlung einiger Männer mit nicht-obstruktiver Azoospermie (NT-NOA)

Unfruchtbarkeit ist weltweit ein Gesundheitsproblem, da mehr als 15 % der Paare unter Unfruchtbarkeit leiden. Männliche Faktoren tragen in 50 % aller Fälle dazu bei und sind bei 30 % aller unfruchtbaren Paare die alleinige Ursache. Die Behandlungsmöglichkeiten für männliche Unfruchtbarkeit sind begrenzt und nur bestimmte Erkrankungen wie Varikozele und hypogonadotroper Hypogonadismus können durch eine Operation bzw. hormonelle Stimulation wirksam behandelt werden. Für die restlichen 90 % der unfruchtbaren Männer gibt es jedoch keine Behandlungsmöglichkeiten. Stattdessen müssen sich ihre Partnerinnen einer Kinderwunschbehandlung unterziehen.

Männer mit der stärksten Beeinträchtigung der Samenqualität, Männer mit Azoospermie, haben keine Spermien im Ejakulat und werden klassisch in obstruktive Azoospermie (OA) und nicht-obstruktive Azoospermie (NOA) unterteilt, wobei die Leiter am häufigsten vorkommt. Bei diesen Männern muss eine Operation zur Spermienentnahme mittels testikulärer Spermienaspiration (TESA), testikulärer Spermienextraktion (TESE) oder mikrotestikulärer Spermienextraktion (microTESE) durchgeführt werden, um eine Chance zu haben, biologische Väter zu werden. Die Chance auf eine erfolgreiche Spermienentnahme liegt bei Männern mit OA bei nahezu 100 %, während bei Männern mit NOA die Chance auf eine erfolgreiche Spermienentnahme mit nur etwa 10–40 % deutlich geringer ist. Dies ist auf den großen Unterschied in der Ätiologie zwischen Männern mit OA und NOA zurückzuführen. Selbst bei einem erfolgreichen chirurgischen Eingriff kommt es nur in der Hälfte der Fälle zu einer Lebendgeburt, so dass die Mehrheit der Männer mit NOA keine Chance hat, biologische Väter zu werden. Daher sind neuartige Behandlungsmöglichkeiten auch für eine kleine Untergruppe dieser Männer gerechtfertigt.

RANKL ist ein Ligand für den Rezeptoraktivator des Kernfaktors Kappa Beta (RANK), und sein Signalweg spielt eine herausragende Rolle bei der Regulierung des Knochenstoffwechsels. Die Bindung von RANKL an RANK an Osteoklasten-Vorläufern induziert die Reifung und Aktivierung von Osteoklasten, stimuliert dadurch die Knochenresorption und reguliert den Zellzyklus, d. h. Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Osteoprotegerin (OPG) ist ein sekretierter Lockrezeptor, der die RANKL-RANK-Interaktion steuert, indem er RANKL bindet, die Aktivierung von RANK hemmt und die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten verhindert.

Denosumab, ein Medikament, das unter den Handelsnamen Prolia® und Xgeva® bei Millionen von Patienten weltweit eingesetzt wird, hemmt den RANKL-Signalweg und wird zur Behandlung von Osteoporose und Knochenmetastasen eingesetzt. Der Wirkmechanismus des Arzneimittels hemmt RANKL und hemmt somit die Knochenresorption durch verminderte Osteoklastenaktivierung. Dadurch wird der Verlust der Knochenmineraldichte (BMD) reduziert, was das Risiko eines Knochenschwunds und damit das Risiko von Frakturen und Osteoporose verringert. Denosumab hat sich in mehreren klinischen Studien als sicheres und wirksames Medikament sowohl bei Frauen als auch bei Männern erwiesen und wird seit vielen Jahren bei beiden Geschlechtern klinisch angewendet. Da Denosumab eine teratogene Wirkung hat, wurden vor der Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose bei Männern pharmakokinetische Studien sowohl an Affen als auch an gesunden Männern durchgeführt. Diese Studien zeigten, dass die Denosumab-Konzentration im Sperma beim Geschlechtsverkehr mit der schwangeren Frau kein Risiko für den Fötus darstellt und daher sicher für die vorgeschlagene Unfruchtbarkeitsindikation verwendet werden kann, da kein Risiko einer Übertragung auf den Fötus besteht.

Die Forscher haben außerdem gezeigt, dass RANKL auch die Apoptose, Differenzierung und Proliferation von Keimzellen bei Mäusen und Menschen beeinflusst. Dies weist darauf hin, dass das RANKL-System ein potenzieller direkter Regulator der Spermatogenese sein könnte, und unterstreicht damit, dass das Medikament Denosumab, ein RANKL-Inhibitor, der häufig zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt wird, zur medizinischen Behandlung von Männern mit verminderter Spermienproduktion eingesetzt werden kann. Die Wirkung von Denosumab in vitro wurde durch eine Pilotinterventionsstudie an 12 unfruchtbaren Männern gestützt, die zeigte, dass Denosumab entweder einen äußerst positiven oder nachteiligen Effekt auf die Spermienproduktion hatte. Dies bedeutet, dass diese Behandlung nur einer Untergruppe unfruchtbarer Männer angeboten werden sollte und diese Männer vorzugsweise durch einen einfachen und zugänglichen Biomarker identifiziert werden sollten.

Daher führen die Forscher derzeit zwei randomisierte klinische Studien „First In Treating Infertility (FITMI)“ und „Novel Approach for Oligospermia (NAPO)“ durch, um zu untersuchen, ob Denosumab die Samenqualität bei unfruchtbaren Männern verbessern kann, die durch Serum-AMH ausgewählt wurden, aber bereits über eine Spermienkonzentration verfügen zwischen 2 Mio./ml – 20 Mio./ml (FITMI) und 0,01 Mio./ml – 2 Mio./ml (NAPO). Dies sind beides wichtige Studien, aber Männer ohne Spermien im Ejakulat und azoospermische Patienten bleiben unberücksichtigt. Daher besteht Bedarf an einer Studie, die sich an diese Patienten richtet, um eine mögliche neue Behandlungsoption zu finden.

Bei NT-NOA handelt es sich um eine vom Sponsor und Prüfer initiierte Interventionsstudie mit einem einzigen Zentrum. Nach erfolgreichem Abschluss der Screening-Verfahren erhalten alle Probanden Denosumab 60 mg s.c. Die Studie wird in der Abteilung für translationale Endokrinologie des Universitätsklinikums Kopenhagen, Herlev, Kopenhagen, Dänemark, durchgeführt.

Die Forscher glauben, dass es von klinischer Relevanz ist, 10 Patienten mit Denosumab zu behandeln, um bei einem von ihnen eine Spermienproduktion zu erreichen. Eine Schätzung ist jedoch schwierig. Idealerweise verfügen 50 % der mit Denosumab behandelten Teilnehmer über Spermien, die nach der Intervention für eine ART geeignet sind. Durch die Einbeziehung von 16 Patienten wird es genügend Aussagekraft geben, um festzustellen, ob Denosumab einen klinisch relevanten Effekt auf die Spermatogenese hervorruft.