NT-NOA – Nowatorskie leczenie niektórych mężczyzn z nieobstrukcyjną azoospermią (NT-NOA)

Niepłodność jest problemem zdrowotnym na całym świecie i dotyka ponad 15% par. Czynniki męskie występują w 50% wszystkich przypadków i są jedyną przyczyną w 30% wszystkich niepłodnych par. Możliwości leczenia niepłodności męskiej są ograniczone i tylko określone schorzenia, takie jak żylaki powrózka nasiennego i hipogonadyzm hipogonadotropowy, można skutecznie leczyć odpowiednio za pomocą chirurgii i stymulacji hormonalnej. Jednak w przypadku pozostałych 90% niepłodnych mężczyzn nie ma możliwości leczenia. Zamiast tego ich partnerki muszą przejść leczenie niepłodności.

Mężczyźni z najbardziej wyraźnymi zaburzeniami jakości nasienia, mężczyźni z azoospermią, nie mają plemników w ejakulacie i klasycznie dzielą się na azoospermię obturacyjną (OA) i azoospermię nieobstrukcyjną (NOA), przy czym najczęstsza jest azoospermia drabinkowa. Aby mieć szansę na zostanie biologicznym ojcem, mężczyźni ci muszą zostać poddani operacji pobrania nasienia za pomocą aspiracji plemników jąder (TESA), ekstrakcji plemników jąder (TESE) lub ekstrakcji plemników mikrojąder (microTESE). Szansa na pomyślne pobranie nasienia u mężczyzn z OA jest bliska 100%, podczas gdy u mężczyzn z NOA szansa na pobranie nasienia jest znacznie mniejsza i wynosi jedynie około 10–40%. Wynika to z ogromnej różnicy w etiologii pomiędzy mężczyznami z OA i NOA. Nawet po udanej interwencji chirurgicznej tylko połowa przypadków zakończy się żywym urodzeniem, przez co większość mężczyzn z NOA nie ma szans na zostanie biologicznymi ojcami. Dlatego uzasadnione są nowe możliwości leczenia nawet dla niewielkiej podgrupy tych mężczyzn.

RANKL jest ligandem aktywatora receptora czynnika jądrowego kappa beta (RANK), a jego szlak odgrywa znaczącą rolę w regulacji metabolizmu kości. Wiązanie RANKL z RANK na prekursorach osteoklastów indukuje dojrzewanie i aktywację osteoklastów, stymulując w ten sposób resorpcję kości i reguluje cykl komórkowy, tj. Proliferację, różnicowanie i apoptozę. Osteoprotegeryna (OPG) jest wydzielanym receptorem wabikowym, który kontroluje interakcję RANKL-RANK poprzez wiązanie RANKL i hamowanie aktywacji RANK oraz zapobieganie różnicowaniu i aktywacji osteoklastów.

Denosumab, lek stosowany u milionów pacjentów na całym świecie pod nazwami handlowymi Prolia® i Xgeva®, hamuje szlak RANKL i jest stosowany w leczeniu osteoporozy i przerzutów do kości. Mechanizm działania leku hamuje RANKL, a tym samym hamuje resorpcję kości poprzez zmniejszoną aktywację osteoklastów. Zmniejsza to utratę gęstości mineralnej kości (BMD), co zmniejsza ryzyko utraty masy kostnej, a tym samym ryzyko złamań i osteoporozy. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że denosumab jest lekiem bezpiecznym i skutecznym zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, i od wielu lat jest stosowany klinicznie u obu płci. Ponieważ denosumab ma działanie teratogenne, przed zatwierdzeniem leku do leczenia osteoporozy u mężczyzn przeprowadzono badania farmakokinetyczne zarówno na małpach, jak i u zdrowych mężczyzn. Badania te wykazały, że stężenie denosumabu w nasieniu nie stwarza ryzyka dla płodu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży i dlatego jest bezpieczny w stosowaniu w sugerowanych wskazaniach dotyczących niepłodności, ponieważ nie istnieje ryzyko przeniesienia na płód.

Badacze wykazali również, że RANKL wpływa również na apoptozę, różnicowanie i proliferację komórek rozrodczych u myszy i ludzi. Wskazuje to, że układ RANKL może być potencjalnym bezpośrednim regulatorem spermatogenezy, podkreślając tym samym, że lek Denosumab, inhibitor RANKL, powszechnie stosowany w leczeniu osteoporozy, może być stosowany w leczeniu mężczyzn ze zmniejszoną produkcją nasienia. Działanie denosumabu in vitro zostało potwierdzone w pilotażowym badaniu interwencyjnym przeprowadzonym na 12 niepłodnych mężczyznach, które wykazało, że denosumab miał wysoce korzystny lub szkodliwy wpływ na produkcję nasienia. Oznacza to, że takie leczenie powinno być oferowane jedynie podgrupie niepłodnych mężczyzn, a mężczyźni ci powinni być identyfikowani, najlepiej za pomocą prostego i dostępnego biomarkera.

Dlatego badacze prowadzą obecnie dwa randomizowane badania kliniczne „First In Treating Infertility (FITMI)” i „Novel Approach for Oligospermia (NAPO) w celu sprawdzenia, czy denosumab może poprawić jakość nasienia u niepłodnych mężczyzn wybranych na podstawie AMH w surowicy, ale u których występuje już stężenie plemników od 2 mio/ml - 20 mio/ml (FITMI) do 0,01 mio/ml - 2 mio/ml (NAPO). Obydwa badania są ważne, jednak pomijają mężczyzn bez plemników w ejakulacie i pacjentów z azoospermią. Dlatego istnieje potrzeba przeprowadzenia badania skierowanego do tych pacjentów w celu znalezienia potencjalnej nowej opcji leczenia.

NT-NOA jest jednoośrodkowym, inicjowanym przez sponsora badacza badaniem interwencyjnym. Po pomyślnym zakończeniu procedur przesiewowych wszyscy uczestnicy otrzymają denosumab w dawce 60 mg podskórnie. Badanie zostanie przeprowadzone na Oddziale Endokrynologii Translacyjnej Szpitala Uniwersyteckiego w Kopenhadze w Herlev w Kopenhadze w Danii.

Badacze uważają, że leczenie 10 pacjentów denosumabem, aby 1 z nich uzyskało produkcję nasienia, ma znaczenie kliniczne, jednak trudno to oszacować. Idealnie byłoby, gdyby 50% uczestników leczonych denosumabem miało plemniki nadające się do pooperacyjnej terapii ART. Po włączeniu do badania 16 pacjentów uzyskana zostanie wystarczająca moc, aby określić, czy denosumab wywołuje klinicznie istotny wpływ na spermatogenezę.