NT-NOA - Nuovo trattamento di alcuni uomini con azoospermia non ostruttiva (NT-NOA)

L’infertilità è un problema di salute in tutto il mondo con oltre il 15% delle coppie che soffrono di infertilità. I fattori maschili contribuiscono nel 50% dei casi e sono l'unica causa nel 30% di tutte le coppie infertili. Le opzioni terapeutiche per l’infertilità maschile sono limitate e solo condizioni specifiche come il varicocele e l’ipogonadismo ipogonadotropo possono essere trattate efficacemente rispettivamente con la chirurgia e la stimolazione ormonale. Tuttavia, per il restante 90% degli uomini infertili non esistono opzioni terapeutiche. Invece, le loro partner devono sottoporsi a un trattamento per la fertilità.

Gli uomini con la compromissione più pronunciata della qualità dello sperma, uomini con azoospermia, non hanno spermatozoi nell'eiaculato e sono classicamente divisi in azoospermia ostruttiva (OA) e azoospermia non ostruttiva (NOA), dove la scala è la più comune. Questi uomini devono sottoporsi a un intervento chirurgico per il recupero dello sperma con aspirazione testicolare dello sperma (TESA), estrazione testicolare dello sperma (TESE) o estrazione micro testicolare dello sperma (microTESE) per avere la possibilità di diventare padri biologici. La possibilità di successo nel recupero dello sperma negli uomini con OA è vicina al 100%, mentre gli uomini con NOA hanno una probabilità significativamente più bassa con solo il 10-40% circa di successo. Ciò è dovuto alla grande differenza nell’eziologia tra gli uomini con OA e NOA. Anche con un intervento chirurgico riuscito, solo la metà dei casi darà luogo a un parto vivo, senza lasciare alcuna possibilità alla maggior parte degli uomini affetti da NOA di diventare padri biologici. Pertanto, sono giustificate nuove opzioni terapeutiche anche per un sottogruppo minore di questi uomini.

RANKL è un ligando per l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa beta (RANK) e il loro percorso svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo osseo. Il legame di RANKL a RANK sui precursori degli osteoclasti induce la maturazione e l'attivazione degli osteoclasti, stimolando così il riassorbimento osseo e regola il ciclo cellulare, ovvero proliferazione, differenziazione e apoptosi. L'osteoprotegerina (OPG) è un recettore esca secreto che controlla l'interazione RANKL-RANK legando RANKL e inibisce l'attivazione di RANK e prevenendo la differenziazione e l'attivazione degli osteoclasti.

Denosumab, un farmaco utilizzato da milioni di pazienti in tutto il mondo con i nomi commerciali Prolia® e Xgeva®, inibisce la via RANKL ed è usato per trattare l'osteoporosi e le metastasi ossee. Il meccanismo d'azione del farmaco inibisce il RANKL e quindi inibisce il riassorbimento osseo attraverso una ridotta attivazione degli osteoclasti. Ciò riduce la perdita di densità minerale ossea (BMD), che riduce il rischio di perdita ossea e quindi il rischio di frattura e osteoporosi. In diversi studi clinici il denosumab ha dimostrato di essere un farmaco sicuro ed efficace sia nelle donne che negli uomini ed è utilizzato clinicamente in entrambi i sessi da molti anni. Poiché Denosumab ha un effetto teratogeno, sono stati condotti studi di farmacocinetica sia su scimmie che su uomini sani prima dell'approvazione del farmaco come trattamento per l'osteoporosi negli uomini. Questi studi hanno dimostrato che la concentrazione di Denosumab nel liquido seminale non rappresenta un rischio per il feto durante il rapporto sessuale con la donna incinta e pertanto è sicuro da usare per l’indicazione di infertilità suggerita poiché non vi è alcun rischio di trasmissione fetale.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che il RANKL influenza anche l’apoptosi, la differenziazione e la proliferazione delle cellule germinali nei topi e nell’uomo. Ciò indica che il sistema RANKL potrebbe essere un potenziale regolatore diretto della spermatogenesi, evidenziando quindi che il farmaco Denosumab, un inibitore del RANKL, comunemente usato per trattare l'osteoporosi, può essere utilizzato per il trattamento medico degli uomini con ridotta produzione di sperma. Gli effetti di denosumab in vitro sono stati supportati da uno studio di intervento pilota condotto su 12 uomini infertili, che ha dimostrato che denosumab ha avuto un effetto altamente benefico o dannoso sulla produzione di sperma. Ciò implica che solo un sottogruppo di uomini infertili dovrebbe essere offerto questo trattamento e questi uomini dovrebbero essere identificati, preferibilmente, da un biomarcatore semplice e accessibile.

Pertanto, i ricercatori stanno attualmente conducendo due studi clinici randomizzati "First In Treating Infertility (FITMI)" e "Novel Approach for Oligospermia (NAPO) per esplorare se denosumab può migliorare la qualità dello sperma negli uomini infertili selezionati in base all'AMH sierico, ma che hanno già una concentrazione di spermatozoi tra 2 milioni/ml - 20 milioni/ml (FITMI) e 0,01 milioni/ml - 2 milioni/ml (NAPO). Questi sono entrambi studi importanti, ma lasciano comunque fuori gli uomini senza sperma nell'eiaculato, pazienti azoospermici. Pertanto, è necessario uno studio rivolto a questi pazienti per una potenziale nuova opzione di trattamento.

NT-NOA è uno studio interventistico monocentrico, avviato dallo sponsor e dal ricercatore. Dopo aver completato con successo le procedure di screening, i soggetti riceveranno tutti denosumab 60 mg s.c. Lo studio sarà condotto presso la Divisione di Endocrinologia Traslazionale, Ospedale Universitario di Copenaghen, Herlev, Copenaghen, Danimarca.

I ricercatori ritengono che sia di rilevanza clinica trattare 10 pazienti con denosumab affinché 1 di loro raggiunga la produzione di sperma, tuttavia, è difficile da stimare. Idealmente il 50% dei partecipanti trattati con denosumab avrà sperma adatto per l'intervento ART post. Includendo 16 pazienti, ci sarà potere sufficiente per determinare se denosumab induce un effetto clinicamente rilevante sulla spermatogenesi.