NT-NOA - Ny behandling av noen menn med ikke-obstruktiv azoospermi (NT-NOA)

Infertilitet er et helseproblem over hele verden med mer enn 15 % av parene som opplever infertilitet. Mannlige faktorer bidrar i 50 % av alle tilfeller og er den eneste årsaken i 30 % av alle infertile par. Behandlingsmuligheter for mannlig infertilitet er begrenset, og bare spesifikke tilstander som varicocele og hypogonadotrop hypogonadisme kan effektivt behandles med henholdsvis kirurgi og hormonell stimulering. For de resterende 90 % av infertile menn finnes det imidlertid ingen behandlingsalternativer. I stedet må deres kvinnelige partnere gjennomgå fertilitetsbehandling.

Menn med mest uttalt svekkelse av sædkvalitet, menn med azoospermi, har ingen sædceller i ejakulatet og deles klassisk inn i obstruktiv azoospermi (OA) og ikke-obstruktiv azoospermi (NOA), hvor stigen er den vanligste. Disse mennene må ha kirurgi utført for uthenting av sæd med enten testikkelspermaaspirasjon (TESA), testikkelspermekstraksjon (TESE) eller mikrotestikkelspermekstraksjon (microTESE) for å ha en sjanse til å bli biologiske fedre. Sjansen for vellykket spermuthenting hos menn med OA er nær 100 %, mens menn med NOA har en betydelig lavere sjanse med bare rundt 10-40 % suksess. Dette skyldes den store forskjellen i etiologi mellom menn med OA og NOA. Selv med en vellykket kirurgisk intervensjon vil bare halvparten av tilfellene resultere i en levende fødsel, noe som gir flertallet av menn med NOA ingen sjanse til å bli biologiske fedre. Derfor er nye behandlingsalternativer for selv en mindre undergruppe av disse mennene berettiget.

RANKL er en ligand for reseptoraktivatoren til nukleær faktor kappa beta (RANK), og deres vei spiller en fremtredende rolle i reguleringen av benmetabolismen. Bindingen av RANKL til RANK på osteoklastforløpere induserer osteoklastmodning og aktivering, og stimulerer derved benresorpsjon, og regulerer cellesyklus, dvs. proliferasjon, differensiering og apoptose. Osteoprotegerin (OPG) er en utskilt lokkereseptor som kontrollerer RANKL-RANK-interaksjon ved å binde RANKL og hemmer aktivering av RANK og forhindrer osteoklastdifferensiering og aktivering.

Denosumab, et medikament som brukes i millioner av pasienter over hele verden under varenavnene Prolia® og Xgeva®, hemmer RANKL-banen og brukes til å behandle osteoporose og benmetastaser. Legemidlets virkningsmekanisme hemmer RANKL og hemmer dermed benresorpsjon gjennom redusert osteoklastaktivering. Dette reduserer tapet av bentetthet (BMD), noe som reduserer risikoen for bentap og dermed risikoen for brudd og osteoporose. Denosumab har i flere kliniske studier vist seg å være et trygt og effektivt legemiddel hos både kvinner og menn og har vært i klinisk bruk hos begge kjønn i mange år. Siden Denosumab har en teratogene effekt, ble farmakokinetiske studier på både aper og friske menn utført før godkjenning av stoffet som behandling for osteoporose hos menn. Disse studiene viste at Denosumab-konsentrasjonen i sæd ikke utgjør en risiko for fosteret under samleie med den gravide kvinnen og derfor er trygt å bruke for den foreslåtte infertilitetsindikasjonen, da det ikke er noen risiko for overføring av fosteret.

Etterforskerne har også vist at RANKL også påvirker kjønnscelleapoptose, differensiering og spredning hos mus og mennesker. Dette indikerer at RANKL-systemet kan være en potensiell direkte regulator av spermatogenese, og fremhever dermed at stoffet Denosumab, en RANKL-hemmer, som vanligvis brukes til å behandle osteoporose, kan brukes til medisinsk behandling av menn med nedsatt sædproduksjon. Effektene av denosumab in vitro ble støttet av en pilotintervensjonsstudie på 12 infertile menn, som viste at denosumab enten hadde en svært gunstig eller skadelig effekt på sædproduksjonen. Dette innebærer at kun en undergruppe av infertile menn bør tilbys denne behandlingen, og disse mennene bør identifiseres ved fortrinnsvis en enkel og tilgjengelig biomarkør.

Derfor gjennomfører etterforskerne for tiden to randomiserte kliniske studier "First In Treating Infertility (FITMI)" og "Novel Approach for Oligospermia (NAPO) for å undersøke om denosumab kan forbedre sædkvaliteten hos infertile menn valgt av serum AMH, men som allerede har spermkonsentrasjon. mellom 2 millioner/ml - 20 millioner/ml (FITMI) og 0,01 millioner/ml - 2 mio/ml (NAPO). Disse er begge viktige studier, men utelater likevel menn uten sædceller i ejakulerte, azoospermiske pasienter. Derfor er det behov for en utprøving som adresserer disse pasientene for et potensielt nytt behandlingsalternativ.

NT-NOA er et enkeltsenter, sponsor-etterforsker-initiert, intervensjonsstudie. Etter vellykket gjennomføring av screeningsprosedyrer vil alle forsøkspersoner motta denosumab 60 mg s.c. Studien vil bli utført ved avdelingen for translasjonell endokrinologi, Københavns Universitetssykehus, Herlev, København, Danmark.

Etterforskerne mener det er av klinisk relevans å behandle 10 pasienter med denosumab for 1 av dem for å oppnå sædproduksjon, men det er vanskelig å anslå. Ideelt sett vil 50 % av denosumab-behandlede deltakerne ha sæd som er egnet for ART etter intervensjon. Ved å inkludere 16 pasienter vil det være tilstrekkelig kraft til å avgjøre om denosumab induserer en klinisk relevant effekt på spermatogenesen.