NT-NOA - 一些患有非梗阻性无精症男性的新疗法 (NT-NOA)

不孕不育是世界范围内的一个健康问题，超过 15% 的夫妇患有不孕不育症。 男性因素占所有病例的 50%，并且是 30% 不孕夫妇的唯一原因。 男性不育症的治疗选择有限，只有精索静脉曲张和低促性腺激素性性腺功能减退症等特定病症才能分别通过手术和激素刺激有效治疗。 然而，对于其余 90% 的不育男性，尚无治疗选择。 相反，她们的女性伴侣必须接受生育治疗。

精液质量受损最严重的男性无精症患者，射精中没有精子，通常分为阻塞性无精症 (OA) 和非阻塞性无精症 (NOA)，其中梯形无精症最为常见。 这些男性需要通过睾丸精子抽吸 (TESA)、睾丸精子提取 (TESE) 或微睾丸精子提取 (microTESE) 进行精子回收手术，以便有机会成为亲生父亲。 患有 OA 的男性成功取精的几率接近 100%，而患有 NOA 的男性的成功率则明显较低，只有 10-40% 左右。 这是由于男性 OA 和 NOA 的病因存在巨大差异。 即使手术干预成功，只有一半的病例能够活产，这使得大多数患有 NOA 的男性没有机会成为亲生父亲。 因此，即使是针对这些男性中的一小部分人，也需要采取新的治疗方案。

RANKL是核因子κβ（RANK）受体激活剂的配体，其通路在骨代谢的调节中发挥着重要作用。 RANKL与破骨细胞前体上的RANK结合诱导破骨细胞成熟和活化，从而刺激骨吸收，并调节细胞周期，即增殖、分化和凋亡。 骨保护素 (OPG) 是一种分泌型诱饵受体，通过结合 RANKL 来控制 RANKL-RANK 相互作用，并抑制 RANK 的激活，防止破骨细胞的分化和激活。

Denosumab 是一种在全球数百万患者中使用的药物，商品名为 Prolia® 和 Xgeva®，它抑制 RANKL 通路，用于治疗骨质疏松症和骨转移。 该药物的作用机制是抑制 RANKL，从而通过减少破骨细胞活化来抑制骨吸收。 这减少了骨矿物质密度（BMD）的损失，从而降低了骨质流失的风险，从而降低了骨折和骨质疏松症的风险。 多项临床研究表明，狄诺塞麦对女性和男性都是一种安全有效的药物，并且已在两性临床使用多年。 由于狄诺塞麦具有致畸作用，因此在批准该药物用于治疗男性骨质疏松症之前，在猴子和健康男性中进行了药代动力学研究。 这些研究表明，精液中的狄诺塞麦浓度不会在与孕妇性交期间对胎儿构成风险，因此可以安全地用于建议的不孕症适应症，因为不存在胎儿传播的风险。

研究人员还表明，RANKL 还影响小鼠和人类的生殖细胞凋亡、分化和增殖。 这表明 RANKL 系统可能是精子发生的潜在直接调节剂，因此强调药物 Denosumab（一种 RANKL 抑制剂，通常用于治疗骨质疏松症）可用于治疗精子生成减少的男性。 狄诺塞麦的体外效果得到了对 12 名不育男性进行的初步干预研究的支持，该研究表明狄诺塞麦对精子的产生要么具有高度有益的作用，要么具有非常有害的影响。 这意味着只有一小部分不育男性应该接受这种治疗，并且这些男性应该优选地通过简单且容易获得的生物标志物来识别。

因此，研究人员目前正在进行两项随机临床试验“First In Treating Infertility (FITMI)”和“Novel Approach for Oligospermia (NAPO)”，以探讨地诺塞麦是否能够改善通过血清AMH筛选、但已经有精子浓度的不育男性的精液质量介于 2 mio/mL - 20 mio/mL (FITMI) 和 0.01 mio/mL - 2 mio/mL (NAPO) 之间。 这些都是重要的研究，但仍然排除了射精中没有精子的无精子症患者。 因此，需要针对这些患者进行试验，寻找潜在的新治疗选择。

NT-NOA 是一项单中心、申办者-研究者发起的介入性试验，成功完成筛选程序后，受试者将全部接受皮下注射狄诺塞麦 60 mg。 该研究将在丹麦哥本哈根赫尔莱夫哥本哈根大学医院转化内分泌科进行。

研究人员认为，用狄诺塞麦治疗 10 名患者，让其中 1 名患者实现精子生成具有临床意义，但很难估计。 理想情况下，50% 接受狄诺塞麦治疗的参与者在干预后将拥有适合 ART 的精子。 通过纳入 16 名患者，将有足够的能力确定狄诺塞麦是否对精子发生产生临床相关影响。