NT-NOA: nuevo tratamiento para algunos hombres con azoospermia no obstructiva (NT-NOA)

La infertilidad es un problema de salud en todo el mundo y más del 15% de las parejas la padecen. Los factores masculinos contribuyen en el 50% de todos los casos y es la única causa en el 30% de todas las parejas infértiles. Las opciones de tratamiento para la infertilidad masculina son limitadas y sólo afecciones específicas como el varicocele y el hipogonadismo hipogonadotrópico pueden tratarse eficazmente con cirugía y estimulación hormonal, respectivamente. Sin embargo, para el 90% restante de los hombres infértiles no existen opciones de tratamiento. En cambio, sus parejas femeninas deben someterse a un tratamiento de fertilidad.

Los hombres con el deterioro más pronunciado de la calidad del semen, los hombres con azoospermia, no tienen espermatozoides en la eyaculación y clásicamente se dividen en azoospermia obstructiva (OA) y azoospermia no obstructiva (NOA), siendo la escalera la más común. Estos hombres necesitan someterse a una cirugía para la recuperación de espermatozoides mediante aspiración de espermatozoides testiculares (TESA), extracción de espermatozoides testiculares (TESE) o microextracción de espermatozoides testiculares (microTESE) para tener la posibilidad de convertirse en padres biológicos. La probabilidad de recuperación exitosa de espermatozoides en hombres con OA es cercana al 100%, mientras que los hombres con NOA tienen una probabilidad significativamente menor, con solo entre un 10 y un 40% de éxito. Esto se debe a la gran diferencia en la etiología entre hombres con OA y NOA. Incluso con una intervención quirúrgica exitosa, sólo la mitad de los casos darán como resultado un nacimiento vivo, lo que deja a la mayoría de los hombres con NOA sin posibilidad de convertirse en padres biológicos. Por lo tanto, se justifican nuevas opciones de tratamiento incluso para un subgrupo menor de estos hombres.

RANKL es un ligando para el receptor activador del factor nuclear kappa beta (RANK), y su vía desempeña un papel destacado en la regulación del metabolismo óseo. La unión de RANKL a RANK en los precursores de osteoclastos induce la maduración y activación de los osteoclastos, estimulando así la resorción ósea y regula el ciclo celular, es decir, la proliferación, diferenciación y apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo secretado que controla la interacción RANKL-RANK uniéndose a RANKL e inhibe la activación de RANK y previene la diferenciación y activación de osteoclastos.

Denosumab, un fármaco utilizado en millones de pacientes en todo el mundo con los nombres comerciales Prolia® y Xgeva®, inhibe la vía RANKL y se utiliza para tratar la osteoporosis y las metástasis óseas. El mecanismo de acción del fármaco inhibe RANKL y, por tanto, inhibe la resorción ósea mediante la reducción de la activación de los osteoclastos. Esto reduce la pérdida de densidad mineral ósea (DMO), lo que reduce el riesgo de pérdida ósea y, por tanto, el riesgo de fractura y osteoporosis. En varios estudios clínicos se ha demostrado que denosumab es un fármaco seguro y eficaz tanto en mujeres como en hombres y se ha utilizado clínicamente en ambos sexos durante muchos años. Dado que Denosumab tiene un efecto teratogénico, se realizaron estudios farmacocinéticos tanto en monos como en hombres sanos antes de la aprobación del fármaco como tratamiento para la osteoporosis en hombres. Estos estudios demostraron que la concentración de Denosumab en el semen no representa un riesgo para el feto durante las relaciones sexuales con la mujer embarazada y, por lo tanto, es seguro de usar para la indicación de infertilidad sugerida, ya que no hay riesgo de transmisión fetal.

Los investigadores también han demostrado que RANKL también influye en la apoptosis, diferenciación y proliferación de células germinales en ratones y humanos. Esto indica que el sistema RANKL podría ser un potencial regulador directo de la espermatogénesis y, por lo tanto, destaca que el fármaco Denosumab, un inhibidor de RANKL, comúnmente utilizado para tratar la osteoporosis, puede usarse para el tratamiento médico de hombres con una producción reducida de esperma. Los efectos del denosumab in vitro fueron respaldados por un estudio de intervención piloto en 12 hombres infértiles, que demostró que el denosumab tenía un efecto altamente beneficioso o perjudicial sobre la producción de esperma. Esto implica que sólo se debe ofrecer este tratamiento a un subgrupo de hombres infértiles y estos hombres deben ser identificados mediante, preferiblemente, un biomarcador simple y accesible.

Por lo tanto, los investigadores están realizando actualmente dos ensayos clínicos aleatorios "Primero en el tratamiento de la infertilidad (FITMI)" y "Novel Approach for Oligospermia (NAPO) para explorar si denosumab puede mejorar la calidad del semen en hombres infértiles seleccionados por AMH sérica, pero que ya tienen concentración de esperma entre 2 millones/mL - 20 millones/mL (FITMI) y 0,01 millones/mL - 2 millones/mL (NAPO). Ambos son estudios importantes, pero aún dejan fuera a los hombres sin espermatozoides en los pacientes azoospérmicos que eyaculan. Por lo tanto, es necesario realizar un ensayo dirigido a estos pacientes para encontrar una posible nueva opción de tratamiento.

NT-NOA es un ensayo intervencionista de un solo centro, iniciado por un patrocinador-investigador. Una vez completados con éxito los procedimientos de detección, todos los sujetos recibirán denosumab 60 mg s.c. El estudio se llevará a cabo en la División de Endocrinología Traslacional del Hospital Universitario de Copenhague, Herlev, Copenhague, Dinamarca.

Los investigadores creen que es de relevancia clínica tratar a 10 pacientes con denosumab para que 1 de ellos logre la producción de esperma; sin embargo, es difícil de estimar. Idealmente, el 50% de los participantes tratados con denosumab tendrán espermatozoides adecuados para el TAR después de la intervención. Al incluir a 16 pacientes, habrá poder suficiente para determinar si denosumab induce un efecto clínicamente relevante sobre la espermatogénesis.