NT-NOA - Nieuwe behandeling van sommige mannen met niet-obstructieve azoöspermie (NT-NOA)

Onvruchtbaarheid is wereldwijd een gezondheidsprobleem: meer dan 15% van de paren ervaart onvruchtbaarheid. Mannelijke factoren dragen in 50% van alle gevallen bij en zijn de enige oorzaak bij 30% van alle onvruchtbare paren. De behandelingsopties voor mannelijke onvruchtbaarheid zijn beperkt en alleen specifieke aandoeningen zoals varicocele en hypogonadotroop hypogonadisme kunnen effectief worden behandeld met respectievelijk een operatie en hormonale stimulatie. Voor de resterende 90% van de onvruchtbare mannen bestaan ​​er echter geen behandelingsopties. In plaats daarvan moeten hun vrouwelijke partners een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan.

Mannen met de meest uitgesproken verslechtering van de spermakwaliteit, mannen met azoöspermie, hebben geen sperma in het ejaculaat en worden klassiek verdeeld in obstructieve azoöspermie (OA) en niet-obstructieve azoöspermie (NOA), waarbij de ladder de meest voorkomende is. Deze mannen moeten een operatie ondergaan voor het ophalen van sperma met ofwel testiculaire sperma-aspiratie (TESA), testiculaire sperma-extractie (TESE) of micro-testis-sperma-extractie (microTESE) om kans te maken biologische vader te worden. De kans op succesvolle spermawinning bij mannen met artrose is bijna 100%, terwijl mannen met NOA een aanzienlijk lagere kans hebben: slechts ongeveer 10-40% is succesvol. Dit komt door het grote verschil in etiologie tussen mannen met artrose en NOA. Zelfs met een succesvolle chirurgische ingreep zal slechts de helft van de gevallen resulteren in een levendgeborene, waardoor de meerderheid van de mannen met NOA geen kans heeft om biologische vader te worden. Daarom zijn nieuwe behandelingsopties voor zelfs een kleine subgroep van deze mannen gerechtvaardigd.

RANKL is een ligand voor de receptoractivator van nucleaire factor kappa bèta (RANK), en hun route speelt een prominente rol bij de regulatie van het botmetabolisme. De binding van RANKL aan RANK op osteoclastvoorlopers induceert rijping en activering van osteoclast, waardoor botresorptie wordt gestimuleerd, en reguleert de celcyclus, dat wil zeggen proliferatie, differentiatie en apoptose. Osteoprotegerine (OPG) is een uitgescheiden lokreceptor die de RANKL-RANK-interactie controleert door RANKL te binden en de activering van RANK remt en de differentiatie en activering van osteoclasten voorkomt.

Denosumab, een medicijn dat bij miljoenen patiënten wereldwijd wordt gebruikt onder de handelsnamen Prolia® en Xgeva®, remt de RANKL-route en wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose en botmetastasen. Het werkingsmechanisme van het medicijn remt RANKL en remt zo de botresorptie door verminderde activatie van osteoclasten. Hierdoor wordt het verlies aan botmineraaldichtheid (BMD) verminderd, waardoor de kans op botverlies en daarmee de kans op fracturen en osteoporose afneemt. Uit verschillende klinische onderzoeken is gebleken dat denosumab een veilig en effectief medicijn is bij zowel vrouwen als mannen en wordt al vele jaren klinisch gebruikt bij beide geslachten. Omdat Denosumab een teratogene werking heeft, zijn farmacokinetische onderzoeken bij zowel apen als gezonde mannen uitgevoerd voordat het geneesmiddel werd goedgekeurd als behandeling voor osteoporose bij mannen. Uit deze onderzoeken bleek dat de concentratie van denosumab in sperma geen risico inhoudt voor de foetus tijdens geslachtsgemeenschap met de zwangere vrouw en daarom veilig te gebruiken is voor de voorgestelde indicatie van onvruchtbaarheid, aangezien er geen risico is op foetale overdracht.

De onderzoekers hebben ook aangetoond dat RANKL ook de apoptose, differentiatie en proliferatie van geslachtscellen bij muizen en mensen beïnvloedt. Dit geeft aan dat het RANKL-systeem een ​​potentiële directe regulator van spermatogenese zou kunnen zijn, en benadrukt daarmee dat het medicijn Denosumab, een RANKL-remmer, die vaak wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose, kan worden gebruikt voor de medische behandeling van mannen met een verminderde spermaproductie. De effecten van denosumab in vitro werden ondersteund door een pilot-interventiestudie bij 12 onvruchtbare mannen, waaruit bleek dat denosumab een zeer gunstig of schadelijk effect had op de spermaproductie. Dit houdt in dat deze behandeling slechts aan een subgroep van onvruchtbare mannen mag worden aangeboden en dat deze mannen bij voorkeur moeten worden geïdentificeerd aan de hand van een eenvoudige en toegankelijke biomarker.

Daarom voeren de onderzoekers momenteel twee gerandomiseerde klinische onderzoeken uit, "First In Treating Infertility (FITMI)" en "Novel Approach for Oligospermia (NAPO), om te onderzoeken of denosumab de spermakwaliteit kan verbeteren bij onvruchtbare mannen die zijn geselecteerd op basis van serum-AMH, maar al een spermaconcentratie hebben. tussen 2 miljoen/ml - 20 miljoen/ml (FITMI) en 0,01 miljoen/ml - 2 miljoen/ml (NAPO). Dit zijn beide belangrijke onderzoeken, maar bij de ejaculaat-azoöspermische patiënten worden nog steeds mannen zonder sperma buiten beschouwing gelaten. Daarom is er behoefte aan een proef die deze patiënten richt op een mogelijke nieuwe behandelingsoptie.

NT-NOA is een interventioneel onderzoek in één centrum, door een sponsor-onderzoeker geïnitieerd. Na succesvolle afronding van de screeningprocedures zullen de proefpersonen allemaal denosumab 60 mg s.c. krijgen. Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij de afdeling Translationele Endocrinologie, het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen, Herlev, Kopenhagen, Denemarken.

De onderzoekers zijn van mening dat het klinisch relevant is om 10 patiënten met denosumab te behandelen, zodat 1 van hen spermaproductie kan bewerkstelligen. Dit is echter moeilijk in te schatten. Idealiter zal 50% van de met denosumab behandelde deelnemers sperma hebben dat geschikt is voor ART-postinterventie. Door 16 patiënten te includeren zal er voldoende power zijn om te bepalen of denosumab een klinisch relevant effect op de spermatogenese induceert.