膵臓の IPMN 患者における高度異形成/浸潤癌を特定する内分泌、代謝、炎症のバイオマーカー (EMI-IPMN)

腹部画像検査を受けた患者 (pts) の最大 40% には予期せぬ膵嚢胞があり、その大部分は膵管内乳頭状粘液性新生物 (IPMN) です。 IPMN は、進行の時間的窓が確立されていない膵管腺癌 (PDAC) の前駆体としてよく知られています。 現在のガイドラインでは、IPMNの外科的切除の適応として、高リスク聖痕（HRS）/絶対基準（AC）および気になる特徴（WF）/相対基準（RC）が特定されています。 以前のガイドライン基準は、悪性腫瘍に対する感度は高いものの特異度が低いことが判明し、その結果、良性IPMNの過剰治療につながり、膵臓切除術の罹患率/死亡率が高いことを考慮すると、臨床に関連した問題となっている。 現在、末梢血には、DNA、RNA、タンパク質ベースのいずれであっても、高度異形成(HGD)/浸潤癌(IC)を識別できる利用可能な血液バイオマーカーはありません。 超音波内視鏡（EUS）/手術中に得られる膵嚢胞液の DNA ベースの分子検査が開発され、良好な感度/特異性で進行性新生物を特定するために使用されているため、仮説的には、IPMN HGD/IC ベースのバイオマーカーは、より優れた検査である可能性があります。嚢胞液または門脈血で容易に検出されます。 しかし、この戦略には多くの制限があります。i) 侵襲性が高く、費用がかかります。ii) 嚢胞液の量と質が低いと、誤った検出（分子検査での偽陰性）が発生する可能性があります。 iii) 時間の経過とともに進行する予測可能性の欠如。 EUS中に採取された門脈血のサンプル、または潜在的に末梢サンプル（新しいバイオマーカーの）に基づく新しい診断ツールは、これらの限界を克服する可能性がある。

PDAC は、炎症プロファイルおよび内分泌/代謝プロファイルの変化と関連していますが、IPMN およびその他の前駆体に関して利用できるデータは限られています。 炎症と悪性進行はがん研究において重要なものとなっています。 TNFα や IL-1β などの腫瘍関連好中球やサイトカインは、IPMN における悪性進行にも関連しています。 PDAC 患者の約 40 ～ 70% は、糖尿病またはグルコース恒常性の変化を経験します。 糖尿病誘発性高血糖、高インスリン血症、インスリン様成長因子産生の変化、慢性炎症、メタボリックシンドロームはがんと関連しています。 切除された IPMN の大規模コホートでは、術前の糖尿病は HGD/IC と有意に関連しており、最近発症した糖尿病患者では IC のリスクが最も高かった。

肥満も PDAC の危険因子としてよく知られています。アディポカインとして知られる炎症誘発性サイトカインは、主に内臓脂肪組織から放出され、異常な血管新生を刺激します。 PDAC患者では、内臓肥満と膵臓脂肪浸潤と生存率低下との関連が認められた。 IPMN の場合、非常に少数の切除患者コホートにおいて、BMI が著しく高いと悪性 IPMN の発生率が増加しました。

EUS、コンピュータ断層撮影(CT)、および磁気共鳴画像法(MRI)は、現在の臨床診療において膵臓疾患の研究および監視に役立っています。 これらはすべて、膵臓の変化を特徴づけると同時に、膵臓疾患に関連する可能性のある内分泌代謝変化（すなわち、内臓肥満、肝臓脂肪症、膵臓脂肪浸潤）を検出できる画像技術です。

現在の文献では、気になる特徴や高リスクの聖痕の特定、および良性/悪性 IPMN の正確な識別において、放射線画像処理 (特に MRI) または超音波内視鏡の優位性が依然として議論されています。 この研究に関連して、特に国際および欧州のガイドラインを検証することを目的とした遡及的コホート A で行われた予備解析は、IPMN における悪性腫瘍のリスクを特定する際の EUS の重要な役割を裏付けています。 実際、MRI で WF を示した患者 116 人中 31 人 (26.7%) が EUS によって「ステージアップ」され、これらの大多数 (77.4%) は最終病理検査で悪性腫瘍を持っていました。 さらに、EUS では症例の 87.5% で MRI 所見が確認され、これには放射線学的 WF の 72.4% が含まれていました。

肥満、糖尿病、炎症、特定の内分泌/代謝経路の変化、およびその前駆体（IPMN）からの膵臓がんの発生との関連はより複雑であり、さらなる調査が必要です。

この研究の推進仮説は、i) より正確な患者選択により過剰治療の問題を制限できる可能性がある、ii) 良性/緩徐進行性 IPMN は HGD/IC 患者と区別できる内分泌/代謝/炎症 (EMI) プロファイルを有しており、したがってこの研究の具体的な目的は次の 3 つです。

目的 1: IPMN の管理に関する国際およびヨーロッパのガイドラインの更新版を遡及的に評価し、検証すること (コホート A) 目的 2: 低レベルと高レベルを区別するための術前の生物学的および/または画像バイオマーカーを特定すること外科的に切除された患者の前向き研究における癌進行に対する IPMN のリスク (コホート B) 目的 2.1: IPMN と EUS の術前評価において MRI と EUS を比較すること。病理所見に関しては。 特に、主要評価項目は、主膵管の関与を特定することである。 副次評価項目は、主管病変の程度（IPMN病変の広がり、所定の位置でのMPD直径、MPDの最大直径）、肥厚した管壁の存在、壁性結節および周囲の実質の特徴（脂肪浸潤/MPDの最大直径）の評価となります。膵臓が消える）。

目的 3: 外科的切除を受ける IPMN 患者 (コホート C) について、以前に同定された生物学的および/または画像バイオマーカー (目的 2) を前向きに検証すること