췌장의 IPMN 환자에서 고등급 이형성증/침습성 암종을 식별하기 위한 내분비, 대사, 염증성 바이오마커 (EMI-IPMN)

복부 영상을 받는 환자(pt)의 최대 40%는 예상치 못한 췌장 낭종을 갖고 있으며, 그 중 대부분은 관내 유두상 점액성 신생물(IPMN)입니다. IPMN은 진행의 시간적 창구가 확립되지 않은 췌관 선암종(PDAC)의 잘 알려진 전구체입니다. 현재 가이드라인에서는 IPMN의 수술적 절제를 위한 적응증으로 고위험 낙인(HRS)/절대 기준(AC)과 우려되는 특징(WF)/상대 기준(RC)을 식별합니다. 이전 지침 기준은 악성종양에 대한 민감도는 높지만 특이도는 낮은 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 양성 IPMN의 과잉 치료가 발생했으며, 이는 췌장절제술의 높은 이환율/사망률을 고려한 임상 관련 문제입니다. 현재 말초 혈액에는 고등급 이형성증(HGD)/침윤성 암종(IC)을 식별할 수 있는 DNA, RNA 또는 단백질 기반의 혈액 바이오마커가 없습니다. 내시경 초음파(EUS)/수술 중에 얻은 췌장 낭종액에 대한 DNA 기반 분자 검사가 개발되어 진행성 신생물을 식별하는 데 사용되며 감도/특이성이 우수하므로 가정적으로 IPMN HGD/IC 기반 바이오마커는 더 유용할 수 있습니다. 낭종액이나 문맥혈에서 쉽게 검출됩니다. 그러나 이 전략에는 다음과 같은 여러 가지 제한 사항이 있습니다. i) 침습성이 높고 비용이 많이 듭니다. ii) 낭종액의 양과 품질이 좋지 않아 잘못된 검출(분자 검사에서 위음성)이 발생할 수 있습니다. iii) 시간 경과에 따른 진행 예측 가능성이 부족합니다. EUS 동안 얻은 문맥 혈액 샘플 또는 잠재적으로 주변 샘플(새로운 바이오마커)을 기반으로 하는 새로운 진단 도구는 이러한 한계를 극복할 수 있습니다.

PDAC는 변경된 염증 및 내분비/대사 프로필과 관련이 있지만 IPMN 및 기타 전구체에 대한 데이터는 제한적입니다. 염증과 악성 진행은 암 연구에서 중요한 요소가 되었습니다. TNFalpha 및 IL-1β를 포함한 종양 관련 호중구 및 사이토카인은 IPMN에서도 악성 진행과 관련이 있습니다. PDAC 환자의 약 40~70%는 당뇨병이나 포도당 항상성의 변화를 경험합니다. 당뇨병으로 인한 고혈당증, 고인슐린혈증, 변화된 인슐린 유사 성장 인자 생산, 만성 염증 및 대사 증후군은 암과 관련이 있습니다. 절제된 IPMN의 대규모 코호트에서 수술 전 당뇨병은 HGD/IC와 유의미한 연관이 있었으며 IC 위험은 최근 발병한 당뇨병 환자에서 가장 높았습니다.

비만은 또한 PDAC의 잘 알려진 위험 요소입니다. 아디포카인으로 알려진 전염증성 사이토카인은 주로 내장 지방 조직에서 방출되어 비정상적인 혈관 신생을 자극합니다. 내장 비만과 췌장 지방 침윤 사이의 연관성이 불량한 생존율과 연관되어 있는 것이 PDAC 환자에서 발견되었습니다. IPMN 설정에서 절제된 환자의 매우 작은 집단에서 BMI가 상당히 높을수록 악성 IPMN 비율이 증가했습니다.

EUS, 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 자기공명영상(MRI)은 췌장 질환을 연구하고 모니터링하기 위해 현재 임상 실습에 사용됩니다. 이는 모두 췌장 변형의 특성을 파악하고 췌장 질환과 관련될 수 있는 내분비 대사 변형(예: 내장 비만, 간 지방증, 췌장 지방 침윤)을 동시에 감지할 수 있는 영상 기술입니다.

현재 문헌에서는 우려되는 특징/고위험 낙인을 식별하고 양성/악성 IPMN을 정확하게 구별하는 데 방사선 영상(특히 MRI) 또는 내시경 초음파의 우수성에 대해 여전히 논쟁이 진행되고 있습니다. 본 연구의 맥락에서, 특히 국제 및 유럽 지침의 검증을 목표로 하는 회고적 코호트 A에서 수행된 예비 분석은 IPMN의 악성 종양 위험을 식별하는 데 EUS의 중요한 역할을 뒷받침합니다. 실제로 MRI에서 WF를 보인 31/116명의 환자(26.7%)는 EUS에 의해 "단계가 높아졌으며" 이들 중 대다수(77.4%)는 최종 병리학에서 악성 종양을 보였습니다. 또한 EUS에서는 방사선 WF의 72.4%를 포함하여 87.5%의 사례에서 MRI 소견을 확인했습니다.

비만, 당뇨병, 염증, 특정 내분비/대사 경로의 변경 및 전구물질(IPMN)로 인한 췌장암 발병 사이의 연관성은 더 복잡하며 추가 조사가 필요합니다.

이 연구의 추진 가설은 i) 보다 정확한 환자 선택이 과잉 치료 문제를 제한할 수 있다는 것입니다. ii) 양성/무통성 IPMN은 HGD/IC 환자와 구별되는 내분비/대사/염증(EMI) 프로필을 가지고 있으므로 본 연구는 다음과 같은 세 가지 구체적인 목표를 가지고 있습니다.

목표 1: IPMN(코호트 A) 관리를 위한 국제 및 유럽 지침의 업데이트된 버전을 후향적으로 평가하고 검증하는 것 목표 2: 낮은 수준과 높은 수준을 구별하기 위해 수술 전 생물학적 및/또는 영상 바이오마커를 식별하는 것 수술로 절제된 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 암 진행에 대한 IPMN 위험도(코호트 B) 목표 2.1: IPMN의 수술 전 평가에서 MRI와 EUS를 비교하고 병리학적 소견. 특히 일차 평가변수는 주췌관 침범을 확인하는 것입니다. 2차 평가변수는 주관 침범 정도(IPMN 침범의 확장, 미리 결정된 지점의 MPD 직경, MPD의 최대 직경), 두꺼운 관 벽의 존재, 벽화 결절 및 주변 실질의 특성(지방 침윤/ 사라지는 췌장).

목표 3: 수술적 절제를 받는 IPMN 환자에 대해 이전에 확인된(목표 2) 생물학적 및/또는 영상 바이오마커(들)를 전향적으로 검증하는 것(코호트 C)