Endokrine, metabolske, inflammatoriske biomarkører for å identifisere høygradig dysplasi/invasivt karsinom hos pasienter med IPMN i bukspyttkjertelen (EMI-IPMN)

Opptil 40 % av pasientene (pts) som gjennomgår abdominal bildediagnostikk, har uventede bukspyttkjertelcyster, hvorav de fleste intraduktale papillære mucinøse neoplasmer (IPMN). IPMN-er er velkjente forløpere for duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen (PDAC) uten et etablert tidsvindu for progresjon. Gjeldende retningslinjer identifiserer høyrisikostigmata (HRS)/absolutt kriterier (AC) og bekymringsfulle egenskaper (WF)/relative kriterier (RC) som indikasjoner for kirurgisk reseksjon av IPMN. Tidligere retningslinjekriterier ble funnet å være assosiert med høy sensitivitet, men lav spesifisitet for malignitet, noe som resulterte i en overbehandling av benigne IPMN, et klinisk relevant problem med tanke på høy morbiditet/dødelighet ved pankreatektomi. For tiden er det ingen tilgjengelige hematiske biomarkører i perifert blod, det være seg DNA, RNA eller proteinbasert, som kan identifisere høygradig dysplasi (HGD)/invasivt karsinom (IC). DNA-basert molekylær testing av bukspyttkjertelcystevæske oppnådd under endoskopisk ultralyd (EUS)/kirurgi er utviklet og brukes til å identifisere avansert neoplasi, med god sensitivitet/spesifisitet, og derfor hypotetisk sett kan en IPMN HGD/IC-basert biomarkør være mer lett oppdages i cystevæske eller i portalblod. Denne strategien har imidlertid en rekke begrensninger: i) den er svært invasiv og kostbar ii) dårlig mengde og kvalitet på cystevæske kan føre til feil påvisning (falske negativer i molekylær testing); og iii) mangel på prediktivt potensial for progresjon over tid. Nye diagnostiske verktøy basert på prøver av portalblod innhentet under EUS eller potensielt perifere prøver (av nye biomarkører) kan overvinne disse begrensningene.

PDAC har vært assosiert med endrede inflammatoriske og endokrine/metabolske profiler, men begrensede data er tilgjengelige om IPMN og andre forløpere. Betennelse og ondartet progresjon har blitt kardinal i kreftforskning. Tumorassosierte nøytrofiler og cytokiner, inkludert TNFalfa og IL-1ß, har vært assosiert med ondartet progresjon også i IPMN. Omtrent 40-70 % av pasientene med PDAC opplever diabetes eller endringer i glukosehomeostase. Diabetesindusert hyperglykemi, hyperinsulinemi, endret produksjon av insulinlignende vekstfaktorer, kronisk betennelse og metabolsk syndrom har vært assosiert med kreft. I en stor kohort av resekerte IPMN-er var preoperativ diabetes signifikant assosiert med HGD/IC, og risikoen for IC var høyest hos pasienter med nylig oppstått diabetes.

Fedme er også en velkjent risikofaktor for PDAC; proinflammatoriske cytokiner, kjent som adipokiner, frigjøres hovedsakelig fra visceralt fettvev som stimulerer avvikende angiogenese. En assosiasjon mellom visceral fedme og bukspyttkjertelfettinfiltrasjon med dårlig overlevelse ble funnet hos PDAC-pasienter. I innstillingen av IPMN, i en svært liten kohort av resekerte pasienter, var signifikant høyere BMI assosiert med en økt forekomst av ondartet IPMN.

EUS, computertomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MRI) er nyttige i dagens kliniske praksis for å studere og overvåke bukspyttkjertelsykdommer. De er alle bildeteknikker som gjør det mulig å karakterisere endringer i bukspyttkjertelen og samtidig oppdage endokrino-metabolske endringer (dvs. visceral fedme, leversteatose, bukspyttkjertelfettinfiltrasjon) som kan være assosiert med bukspyttkjertelsykdommer.

Nåværende litteratur diskuterer fortsatt overlegenheten til radiologisk avbildning (spesielt MR) eller endoskopisk ultralyd for å identifisere bekymringsfulle trekk/stigmata med høy risiko og ved å skille riktige godartede/maligne IPMN-er. Foreløpig analyse utført i sammenheng med denne studien, spesielt i retrospektiv kohort A, rettet mot å validere internasjonale og europeiske retningslinjer, støtter en viktig rolle for EUS i å identifisere risiko for malignitet i IPMN. Faktisk ble 31/116 pasienter (26,7 %) med WF ved MR "upstaged" av EUS og flertallet av disse (77,4 %) hadde malignitet ved endelig patologi. Videre bekreftet EUS MR-funn i 87,5 % av tilfellene, inkludert 72,4 % av radiologisk WF.

Sammenhengen mellom fedme, diabetes, betennelse, endringer i spesifikke endokrine/metabolske veier og utvikling av kreft i bukspyttkjertelen fra forløperne (IPMN) er mer kompleks, og trenger ytterligere undersøkelser.

Drivhypotesene i denne studien er at i) et mer nøyaktig pasientvalg kan begrense problemet med overbehandling, ii) at godartet/indolent IPMN har en endokrin/metabolsk/inflammatorisk (EMI) profil som kan skilles fra de med HGD/IC, og derfor denne forskningen har følgende tre spesifikke mål.

Mål 1: Å retrospektivt evaluere og validere de oppdaterte versjonene av internasjonale og europeiske retningslinjer for håndtering av IPMN (Kohort A) Mål 2: Å identifisere preoperative biologiske og/eller bildedannende biomarkører for å skille lav- og høy- risiko IPMN for kreftprogresjon i en prospektiv studie av kirurgisk resekerte pasienter (Kohort B) Mål 2.1: Å sammenligne MR og EUS i preoperativ evaluering av IPMN og med hensyn til patologiske funn. Spesielt vil primært endepunkt være identifisering av hovedinvolvering i pankreaskanalen. Sekundære endepunkter vil være evaluering av graden av involvering av hovedkanal (forlengelse av IPMN-involvering, MPD-diameter på forhåndsbestemte punkter, maksimal diameter på MPD), tilstedeværelsen av fortykkede kanalvegger, muralknuter og egenskapene til det omkringliggende parenkymet (fettinfiltrasjon/ forsvinnende bukspyttkjertel).

Mål 3: Å prospektivt validere biologiske og/eller bildedannende biomarkører som tidligere er identifisert (mål 2) på pasienter med IPMN som gjennomgår kirurgisk reseksjon (Kohort C)