Эндокринные, метаболические и воспалительные биомаркеры для выявления дисплазии высокой степени/инвазивной карциномы у пациентов с ВПМН поджелудочной железы (EMI-IPMN)

До 40% пациентов, прошедших визуализацию брюшной полости, имеют неподозреваемые кисты поджелудочной железы, большинство из которых представляют собой внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (ВПМН). ВПМН являются хорошо известными предшественниками аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) без установленного временного окна прогрессирования. В текущих руководствах стигматы высокого риска (HRS)/абсолютные критерии (AC) и тревожные признаки (WF)/относительные критерии (RC) идентифицируются как показания к хирургической резекции ВПМН. Было обнаружено, что предыдущие критерии руководства связаны с высокой чувствительностью, но низкой специфичностью в отношении злокачественных новообразований, что приводит к чрезмерному лечению доброкачественных ВПМН, что является клинически значимой проблемой, учитывая высокую заболеваемость/смертность при панкреатэктомии. В настоящее время не существует гематических биомаркеров периферической крови, будь то ДНК, РНК или белков, которые могли бы идентифицировать дисплазию высокой степени (HGD)/инвазивную карциному (IC). Молекулярное тестирование жидкости кисты поджелудочной железы, полученное во время эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ)/хирургии, основанное на ДНК, было разработано и используется для выявления прогрессирующей неоплазии с хорошей чувствительностью/специфичностью, и поэтому гипотетически биомаркер на основе IPMN HGD/IC может быть более эффективным. легко обнаруживается в жидкости кисты или в портальной крови. Однако эта стратегия имеет ряд ограничений: i) она высокоинвазивна и дорогостояща; ii) низкое количество и качество жидкости кисты может привести к неправильному выявлению (ложноотрицательные результаты молекулярного тестирования); и iii) отсутствие возможности прогнозирования прогрессирования с течением времени. Новые диагностические инструменты, основанные на образцах портальной крови, полученных во время ЭУЗИ, или потенциально периферических образцах (новых биомаркеров), могут преодолеть эти ограничения.

PDAC связан с измененными воспалительными и эндокринными/метаболическими профилями, но доступны ограниченные данные о IPMN и других предшественниках. Воспаление и злокачественное прогрессирование стали кардинальными вопросами в исследованиях рака. Связанные с опухолью нейтрофилы и цитокины, включая TNF-альфа и IL-1β, также связаны со злокачественным прогрессированием при ВПМН. Около 40–70% пациентов с PDAC страдают диабетом или изменениями гомеостаза глюкозы. С развитием рака связаны гипергликемия, гиперинсулинемия, нарушение выработки инсулиноподобных факторов роста, хроническое воспаление и метаболический синдром, вызванные диабетом. В большой группе удаленных ВПМН предоперационный диабет был значимо связан с HGD/IC, а риск IC был самым высоким у пациентов с недавно возникшим диабетом.

Ожирение также является хорошо известным фактором риска PDAC; провоспалительные цитокины, известные как адипокины, высвобождаются главным образом из висцеральной жировой ткани, стимулируя аберрантный ангиогенез. У пациентов с PDAC была обнаружена связь между висцеральным ожирением и жировой инфильтрацией поджелудочной железы с плохой выживаемостью. В условиях ВПМН у очень небольшой группы пациентов, подвергшихся резекции, значительно более высокий ИМТ был связан с увеличением частоты злокачественных ВПМН.

ЭУЗИ, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) используются в современной клинической практике для изучения и мониторинга заболеваний поджелудочной железы. Все эти методы визуализации позволяют охарактеризовать изменения поджелудочной железы и одновременно обнаружить эндокрино-метаболические изменения (например, висцеральное ожирение, стеатоз печени, жировую инфильтрацию поджелудочной железы), которые могут быть связаны с заболеваниями поджелудочной железы.

В современной литературе все еще обсуждается превосходство радиологической визуализации (в частности, МРТ) или эндоскопического ультразвука в выявлении тревожных признаков/стигматов высокого риска и в правильном различении доброкачественных/злокачественных ВПМН. Предварительный анализ, проведенный в контексте этого исследования, особенно в ретроспективной когорте А, направленный на проверку международных и европейских рекомендаций, подтверждает важную роль ЭУЗИ в выявлении риска злокачественных новообразований в ВПМН. Фактически, 31 из 116 пациентов (26,7%) с ВФ при МРТ были «отодвинуты на задний план» при ЭУЗИ, и у большинства из них (77,4%) на момент окончательной патологии была выявлена ​​злокачественность. Кроме того, ЭУЗИ подтвердило данные МРТ в 87,5% случаев, в том числе в 72,4% радиологических случаев ВФ.

Связь между ожирением, диабетом, воспалением, изменениями конкретных эндокринных/метаболических путей и развитием рака поджелудочной железы из его предшественников (IPMN) более сложна и требует дальнейших исследований.

Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что i) более точный отбор пациентов может ограничить проблему чрезмерного лечения, ii) что доброкачественные/ленивые ВПМН имеют отличимый эндокринный/метаболический/воспалительный (EMI) профиль от пациентов с HGD/IC, и, следовательно, это исследование преследует следующие три конкретные цели.

Цель 1. Ретроспективно оценить и утвердить обновленные версии международных и европейских руководств по ведению ВПМН (группа А). Цель 2. Определить предоперационные биологические и/или визуализирующие биомаркеры, чтобы отличать низкий уровень от высокого. риск ВПМН для прогрессирования рака в проспективном исследовании пациентов с хирургической резекцией (группа B) Цель 2.1: Сравнить МРТ и ЭУЗИ в предоперационной оценке ВПМН и Что касается патологоанатомических результатов. В частности, первичной конечной точкой будет выявление поражения главного протока поджелудочной железы. Вторичными конечными точками будут оценка степени поражения основных протоков (распространенность поражения ВПМН, диаметр МПД в заранее определенных точках, максимальный диаметр МПД), наличие утолщенных стенок протоков, пристеночных узелков и характеристик окружающей паренхимы (жировая инфильтрация/ исчезающая поджелудочная железа).

Цель 3: Проспективная валидация ранее выявленных биологических и/или визуализирующих биомаркеров (цель 2) у пациентов с ВПМН, перенесших хирургическую резекцию (группа C).