Endocriene, metabolische, inflammatoire biomarkers om hooggradige dysplasie/invasief carcinoom te identificeren bij patiënten met IPMN van de pancreas (EMI-IPMN)

Tot 40% van de patiënten (punten) die beeldvorming van de buik ondergaan, vertonen onverwachte pancreascysten, waarvan de meerderheid intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN) is. IPMN's zijn bekende voorlopers van ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) zonder een vastgesteld tijdsvenster van progressie. De huidige richtlijnen identificeren hoogrisicostigmata (HRS)/absolute criteria (AC) en zorgwekkende kenmerken (WF)/relatieve criteria (RC) als indicaties voor chirurgische resectie van IPMN. Eerdere richtlijncriteria bleken geassocieerd te zijn met een hoge gevoeligheid maar lage specificiteit voor maligniteit, resulterend in een overbehandeling van goedaardige IPMN's, een klinisch relevant probleem gezien de hoge morbiditeit/mortaliteit van pancreatectomie. Momenteel zijn er geen hematische biomarkers beschikbaar in perifeer bloed, op basis van DNA, RNA of eiwitten, die hooggradige dysplasie (HGD)/invasief carcinoom (IC) kunnen identificeren. Op DNA gebaseerde moleculaire tests van pancreascystevloeistof verkregen tijdens endoscopische echografie (EUS)/chirurgie zijn ontwikkeld en worden gebruikt om geavanceerde neoplasie te identificeren, met een goede gevoeligheid/specificiteit, en daarom zou een op IPMN HGD/IC gebaseerde biomarker hypothetisch meer kunnen zijn. gemakkelijk gedetecteerd in cystevloeistof of in poortbloed. Deze strategie heeft echter een aantal beperkingen: i) het is zeer invasief en duur ii) een slechte kwantiteit en kwaliteit van cystevloeistof kan leiden tot onjuiste detectie (vals-negatieven bij moleculaire tests); en iii) een gebrek aan voorspellend potentieel voor progressie in de tijd. Nieuwe diagnostische hulpmiddelen op basis van monsters van portaalbloed verkregen tijdens EUS of potentieel perifere monsters (van nieuwe biomarkers) kunnen deze beperkingen overwinnen.

PDAC is in verband gebracht met veranderde inflammatoire en endocriene/metabolische profielen, maar er zijn beperkte gegevens beschikbaar over IPMN en andere precursoren. Ontsteking en kwaadaardige progressie zijn van cruciaal belang geworden in het kankeronderzoek. Tumorgeassocieerde neutrofielen en cytokines, waaronder TNFalfa en IL-1ß, zijn ook in verband gebracht met kwaadaardige progressie bij IPMN. Ongeveer 40-70% van de patiënten met PDAC ervaart diabetes of veranderingen in de glucosehomeostase. Door diabetes geïnduceerde hyperglykemie, hyperinsulinemie, veranderde productie van insulineachtige groeifactoren, chronische ontstekingen en metabool syndroom zijn in verband gebracht met kanker. In een groot cohort van gereseceerde IPMN's was preoperatieve diabetes significant geassocieerd met HGD/IC, en was het risico op IC het hoogst bij patiënten met recent ontstane diabetes.

Obesitas is ook een bekende risicofactor voor PDAC; pro-inflammatoire cytokines, bekend als adipokines, worden voornamelijk vrijgegeven uit visceraal vetweefsel en stimuleren afwijkende angiogenese. Bij PDAC-patiënten werd een verband gevonden tussen viscerale obesitas en vetinfiltratie in de pancreas met een slechte overleving. In de setting van IPMN was in een zeer klein cohort van gereseceerde patiënten een significant hogere BMI geassocieerd met een verhoogd aantal kwaadaardige IPMN.

EUS, computertomografie (CT) en magnetische resonantie beeldvorming (MRI) zijn van nut in de huidige klinische praktijk om pancreasziekten te bestuderen en te monitoren. Het zijn allemaal beeldvormingstechnieken die het mogelijk maken om pancreasveranderingen te karakteriseren en tegelijkertijd endocrino-metabolische veranderingen (zoals viscerale obesitas, leversteatose, pancreasvetinfiltratie) te detecteren die mogelijk verband houden met pancreasziekten.

In de huidige literatuur wordt nog steeds gedebatteerd over de superioriteit van radiologische beeldvorming (met name MRI) of endoscopische echografie bij het identificeren van zorgwekkende kenmerken/stigmata met een hoog risico en bij het correct onderscheiden van goedaardige/kwaadaardige IPMN's. Voorlopige analyse uitgevoerd in de context van deze studie, specifiek in retrospectief Cohort A, gericht op het valideren van internationale en Europese richtlijnen, ondersteunt een belangrijke rol voor EUS bij het identificeren van het risico op maligniteit bij IPMN's. In feite werden 31/116 patiënten (26,7%) met WF op MRI "upstaged" door EUS en de meerderheid hiervan (77,4%) had een maligniteit bij de uiteindelijke pathologie. Bovendien bevestigde EUS de MRI-bevindingen in 87,5% van de gevallen, waaronder 72,4% van de radiologische WF.

De associatie tussen obesitas, diabetes, ontstekingen, veranderingen van specifieke endocriene/metabolische routes en de ontwikkeling van alvleesklierkanker door zijn voorlopers (IPMN) is complexer en vereist verder onderzoek.

De drijvende hypothesen van deze studie zijn dat i) een nauwkeurigere selectie van patiënten het probleem van overbehandeling zou kunnen beperken, ii) dat goedaardige/indolente IPMN een onderscheidbaar endocrien/metabolisch/inflammatoir (EMI) profiel heeft van patiënten met HGD/IC, en daarom dit onderzoek heeft de volgende drie specifieke doelstellingen.

Doel 1: Retrospectief evalueren en valideren van de bijgewerkte versies van internationale en Europese richtlijnen voor de behandeling van IPMN (Cohort A) Doel 2: Pre-operatieve biologische en/of beeldvormende biomarker(s) identificeren om lage en hoge risico op IPMN voor kankerprogressie in een prospectieve studie van operatief gereseceerde patiënten (Cohort B) Doel 2.1: Het vergelijken van MRI en EUS in de pre-operatieve evaluatie van IPMNs en met betrekking tot pathologische bevindingen. Het primaire eindpunt zal met name de identificatie zijn van de betrokkenheid van de belangrijkste pancreasgangen. Secundaire eindpunten zijn de evaluatie van de mate van betrokkenheid van het hoofdkanaal (uitbreiding van IPMN-betrokkenheid, MPD-diameter op vooraf bepaalde punten, maximale diameter van MPD), de aanwezigheid van verdikte ductale wanden, knobbeltjes in de wand en de kenmerken van het omliggende parenchym (vetinfiltratie/ verdwijnende alvleesklier).

Doel 3: Het prospectief valideren van eerder geïdentificeerde biologische en/of beeldvormende biomarker(s) (Doel 2) bij patiënten met IPMN die chirurgische resectie ondergaan (Cohort C)