Biomarcatori endocrini, metabolici e infiammatori per identificare la displasia di alto grado/carcinoma invasivo nei pazienti con IPMN del pancreas (EMI-IPMN)

Fino al 40% dei pazienti (pz) sottoposti a imaging addominale presentano cisti pancreatiche insospettate, la maggior parte delle quali neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN). Gli IPMN sono ben noti precursori dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) senza una finestra temporale di progressione stabilita. Le attuali linee guida identificano stigmate ad alto rischio (HRS)/criteri assoluti (AC) e caratteristiche preoccupanti (WF)/criteri relativi (RC) come indicazioni per la resezione chirurgica dell'IPMN. È stato riscontrato che i criteri delle linee guida precedenti erano associati a un'elevata sensibilità ma a una bassa specificità per la neoplasia, con conseguente sovratrattamento degli IPMN benigni, un problema clinico rilevante considerando l'elevata morbilità/mortalità della pancreatectomia. Attualmente non sono disponibili biomarcatori ematici nel sangue periferico, siano essi DNA, RNA o proteine, in grado di identificare la displasia di alto grado (HGD)/carcinoma invasivo (IC). Sono stati sviluppati test molecolari basati sul DNA del liquido cistico pancreatico ottenuto durante l'ecografia/chirurgia endoscopica (EUS) e vengono utilizzati per identificare neoplasie avanzate, con buona sensibilità/specificità, e quindi ipoteticamente, un biomarcatore IPMN basato su HGD/IC potrebbe essere più efficace facilmente rilevabile nel liquido cistico o nel sangue portale. Questa strategia, tuttavia, presenta una serie di limiti: i) è altamente invasiva e costosa ii) la scarsa quantità e qualità del liquido cistico può portare a un rilevamento errato (falsi negativi nei test molecolari); e iii) una mancanza di potenziale predittivo della progressione nel tempo. Nuovi strumenti diagnostici basati su campioni di sangue portale ottenuti durante l’EUS o su campioni potenzialmente periferici (di nuovi biomarcatori) potrebbero superare queste limitazioni.

Il PDAC è stato associato a profili infiammatori ed endocrino/metabolici alterati, ma sono disponibili dati limitati sull'IPMN e su altri precursori. L’infiammazione e la progressione maligna sono diventate fondamentali nella ricerca sul cancro. I neutrofili e le citochine associati al tumore, inclusi TNFalfa e IL-1ß, sono stati associati a progressione maligna anche nell'IPMN. Circa il 40-70% dei pazienti con PDAC presenta diabete o alterazioni dell'omeostasi del glucosio. L’iperglicemia indotta dal diabete, l’iperinsulinemia, l’alterata produzione di fattori di crescita insulino-simili, l’infiammazione cronica e la sindrome metabolica sono stati associati al cancro. In un’ampia coorte di IPMN resecati, il diabete preoperatorio era significativamente associato a HGD/IC e il rischio di IC era più elevato nei pazienti con diabete di recente insorgenza.

L'obesità è anche un noto fattore di rischio per il PDAC; le citochine proinfiammatorie, note come adipochine, vengono rilasciate principalmente dal tessuto adiposo viscerale stimolando l'angiogenesi aberrante. Nei pazienti con PDAC è stata trovata un'associazione tra obesità viscerale e infiltrazione grassa pancreatica con scarsa sopravvivenza. Nel contesto dell’IPMN, in una coorte molto piccola di pazienti resecati, un BMI significativamente più elevato è stato associato ad un aumento del tasso di IPMN maligno.

L'EUS, la tomografia computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MRI) sono utilizzati nella pratica clinica attuale per studiare e monitorare le malattie del pancreas. Sono tutte tecniche di imaging che consentono di caratterizzare alterazioni pancreatiche e contemporaneamente rilevare alterazioni endocrino-metaboliche (es. obesità viscerale, steatosi epatica, infiltrazione grassa pancreatica) che possono essere associate a patologie pancreatiche.

La letteratura attuale sta ancora discutendo sulla superiorità dell'imaging radiologico (in particolare della risonanza magnetica) o dell'ecografia endoscopica nell'identificare caratteristiche preoccupanti/stigmate ad alto rischio e nel distinguere correttamente gli IPMN benigni/maligni. L'analisi preliminare eseguita nel contesto di questo studio, in particolare nella Coorte A retrospettiva, volta a validare le linee guida internazionali ed europee, supporta un ruolo importante per l'EUS nell'identificazione del rischio di malignità negli IPMN. Infatti, 31/116 pazienti (26,7%) con WF alla risonanza magnetica erano "messi in ombra" dall'EUS e la maggior parte di questi (77,4%) presentava una neoplasia maligna alla patologia finale. Inoltre, l'EUS ha confermato i risultati della MRI nell'87,5% dei casi, incluso il 72,4% del WF radiologico.

L'associazione tra obesità, diabete, infiammazione, alterazioni di specifiche vie endocrine/metaboliche e sviluppo del cancro del pancreas a partire dai suoi precursori (IPMN) è più complessa e necessita di ulteriori indagini.

Le ipotesi trainanti di questo studio sono che i) una selezione più accurata dei pazienti potrebbe limitare il problema del sovratrattamento, ii) che le IPMN benigne/indolenti abbiano un profilo endocrino/metabolico/infiammatorio (EMI) distinguibile da quelle con HGD/IC, e quindi la presente ricerca si pone i seguenti tre obiettivi specifici.

Obiettivo 1: Valutare retrospettivamente e validare le versioni aggiornate delle linee guida internazionali ed europee per la gestione dell'IPMN (Coorte A) Obiettivo 2: Identificare biomarcatori biologici e/o di imaging preoperatori per distinguere i valori bassi da quelli alti rischio di IPMN per la progressione del cancro in uno studio prospettico di pazienti resecati chirurgicamente (Coorte B) Obiettivo 2.1: confrontare MRI ed EUS nella valutazione preoperatoria degli IPMN e rispetto a reperti patologici. In particolare, l'endpoint primario sarà l'identificazione del coinvolgimento del dotto pancreatico principale. Endpoint secondari saranno la valutazione del grado di coinvolgimento del dotto principale (estensione del coinvolgimento dell'IPMN, diametro dell'MPD in punti predeterminati, diametro massimo dell'MPD), la presenza di pareti duttali ispessite, noduli murali e le caratteristiche del parenchima circostante (infiltrazione grassa/ pancreas scomparso).

Obiettivo 3: validare prospetticamente biomarcatori biologici e/o di imaging precedentemente identificati (Obiettivo 2) su pazienti con IPMN sottoposti a resezione chirurgica (Coorte C)