Endokrynologiczne, metaboliczne i zapalne biomarkery do identyfikacji dysplazji wysokiego stopnia/raka inwazyjnego u pacjentów z IPMN trzustki (EMI-IPMN)

U aż 40% pacjentów poddawanych obrazowaniu jamy brzusznej stwierdza się nieoczekiwane torbiele trzustki, z których większość to wewnątrzprzewodowe brodawkowate nowotwory śluzowe (IPMN). IPMN są dobrze znanymi prekursorami gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC) bez ustalonego czasowego okna progresji. Aktualne wytyczne identyfikują stygmaty wysokiego ryzyka (HRS)/kryteria bezwzględne (AC) i cechy niepokojące (WF)/kryteria względne (RC) jako wskazania do chirurgicznej resekcji IPMN. Stwierdzono, że kryteria zawarte w poprzednich wytycznych wiążą się z wysoką czułością, ale niską swoistością w przypadku nowotworów złośliwych, co skutkuje nadmiernym leczeniem łagodnych IPMN, co jest kwestią istotną klinicznie, biorąc pod uwagę wysoką zachorowalność/śmiertelność w przypadku pankreatektomii. Obecnie nie są dostępne biomarkery hematyczne we krwi obwodowej, czy to DNA, RNA czy białka, które mogłyby zidentyfikować dysplazję wysokiego stopnia (HGD)/raka inwazyjnego (IC). Opracowano badania molekularne oparte na DNA płynu z torbieli trzustki uzyskanego podczas ultrasonografii endoskopowej (EUS)/operacji chirurgicznej i są one stosowane do identyfikacji zaawansowanej nowotworu z dobrą czułością/swoistością, w związku z czym hipotetycznie biomarker oparty na IPMN HGD/IC mógłby być bardziej skuteczny łatwo wykrywalne w płynie cystowym lub krwi wrotnej. Strategia ta ma jednak wiele ograniczeń: i) jest wysoce inwazyjna i kosztowna ii) zła ilość i jakość płynu z cysty może prowadzić do nieprawidłowego wykrycia (fałszywie ujemne wyniki w badaniach molekularnych); oraz iii) brak możliwości przewidywania progresji w czasie. Nowe narzędzia diagnostyczne oparte na próbkach krwi wrotnej uzyskanej w badaniu EUS lub potencjalnie obwodowych próbkach (nowych biomarkerów) mogą przezwyciężyć te ograniczenia.

PDAC powiązano ze zmienionymi profilami zapalnymi i hormonalnymi/metabolicznymi, ale dostępne są ograniczone dane dotyczące IPMN i innych prekursorów. Zapalenie i postęp nowotworu stały się głównym tematem badań nad rakiem. Neutrofile i cytokiny związane z nowotworem, w tym TNFalfa i IL-1β, powiązano z postępem nowotworu złośliwego również w IPMN. Około 40–70% pacjentów z PDAC doświadcza cukrzycy lub zaburzeń homeostazy glukozy. Hiperglikemia wywołana cukrzycą, hiperinsulinemia, zmieniona produkcja insulinopodobnych czynników wzrostu, przewlekłe zapalenie i zespół metaboliczny są powiązane z rakiem. W dużej kohorcie wyciętych IPMN cukrzyca przedoperacyjna była istotnie powiązana z HGD/IC, a ryzyko IC było najwyższe u pacjentów z cukrzycą o niedawnym początku.

Otyłość jest również dobrze znanym czynnikiem ryzyka PDAC; Cytokiny prozapalne, zwane adipokinami, są uwalniane głównie z trzewnej tkanki tłuszczowej, stymulując nieprawidłową angiogenezę. U pacjentów z PDAC stwierdzono związek pomiędzy otyłością trzewną a naciekiem tłuszczu w trzustce i słabym przeżyciem. W przypadku IPMN, w bardzo małej kohorcie pacjentów po resekcji, znacznie wyższe BMI było powiązane ze zwiększoną częstością występowania złośliwego IPMN.

EUS, tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) są stosowane w obecnej praktyce klinicznej do badania i monitorowania chorób trzustki. Są to techniki obrazowe, które pozwalają scharakteryzować zmiany w trzustce i jednocześnie wykryć zmiany endokrynno-metaboliczne (tj. otyłość trzewna, stłuszczenie wątroby, nacieki tłuszczowe w trzustce), które mogą być związane z chorobami trzustki.

W aktualnej literaturze wciąż toczą się dyskusje na temat wyższości obrazowania radiologicznego (w szczególności rezonansu magnetycznego) lub ultrasonografii endoskopowej w identyfikowaniu niepokojących cech/stygmatów wysokiego ryzyka oraz w prawidłowym rozróżnianiu łagodnych i złośliwych IPMN. Wstępna analiza przeprowadzona w kontekście tego badania, szczególnie w retrospektywnej kohorcie A, mająca na celu walidację międzynarodowych i europejskich wytycznych, potwierdza ważną rolę EUS w identyfikowaniu ryzyka nowotworu złośliwego w IPMN. W rzeczywistości 31/116 pacjentów (26,7%) z WF w badaniu MRI zostało „przyćmionych” w badaniu EUS, a większość z nich (77,4%) miała w końcowej fazie patologię nowotwór złośliwy. Ponadto badanie EUS potwierdziło wyniki MRI w 87,5% przypadków, w tym w 72,4% radiologicznych WF.

Związek między otyłością, cukrzycą, stanem zapalnym, zmianami specyficznych szlaków endokrynologicznych/metabolicznych i rozwojem raka trzustki z jego prekursorów (IPMN) jest bardziej złożony i wymaga dalszych badań.

Hipotezy przewodnie tego badania są takie, że i) dokładniejszy dobór pacjentów mógłby ograniczyć problem nadmiernego leczenia, ii) że łagodne/leniwe IPMN mają odróżnialny profil endokrynologiczny/metaboliczny/zapalny (EMI) od tych z HGD/IC, a zatem badanie to ma następujące trzy szczegółowe cele.

Cel 1: Retrospektywna ocena i walidacja zaktualizowanych wersji międzynarodowych i europejskich wytycznych dotyczących postępowania w IPMN (kohorta A) Cel 2: Identyfikacja przedoperacyjnych biomarkerów biologicznych i/lub obrazowych w celu rozróżnienia niskich i wysokich ryzyka IPMN z powodu progresji nowotworu w prospektywnym badaniu pacjentów po resekcji chirurgicznej (Kohorta B) Cel 2.1: Porównanie MRI i EUS w przedoperacyjnej ocenie IPMN oraz pod względem do ustaleń patologicznych. W szczególności pierwszorzędowym punktem końcowym będzie identyfikacja zajęcia głównego przewodu trzustkowego. Drugorzędowymi punktami końcowymi będzie ocena stopnia zajęcia głównego przewodu (rozszerzenie zajęcia IPMN, średnica MPD w określonych punktach, maksymalna średnica MPD), obecność pogrubionych ścian przewodów, guzków ściennych oraz charakterystyka otaczającego miąższu (naciek tłuszczowy/ zanikająca trzustka).

Cel 3: Prospektywna walidacja biologicznych i/lub obrazowych biomarkerów zidentyfikowanych wcześniej (Cel 2) u pacjentów z IPMN poddawanych resekcji chirurgicznej (Kohorta C)