Biomarqueurs endocriniens, métaboliques et inflammatoires pour identifier la dysplasie de haut grade/carcinome invasif chez les patients atteints d'IPMN du pancréas (EMI-IPMN)
Définition de biomarqueurs radiologiques et endocriniens/métaboliques/inflammatoires pour identifier la dysplasie de haut grade/carcinome invasif chez les patients atteints de néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires du pancréas
Sous l'hypothèse qu'une sélection plus précise des patients pourrait limiter le problème du surtraitement et que les néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires bénins (IPMN) ont un profil endocrinien/métabolique/inflammatoire (EMI) distinctif de ceux atteints d'une maladie de haut grade/carcinome invasif, cette étude a trois objectifs spécifiques. Le premier objectif est d'évaluer et de confirmer l'exactitude des versions mises à jour des lignes directrices internationales et européennes pour la prise en charge de l'IPMN et il sera abordé en appliquant rétrospectivement les critères inclus dans les deux lignes directrices sur 350 patients atteints d'IPMN réséqué afin de déterminer le critères les plus précis pour identifier la dysplasie de haut grade (HGD)/le carcinome invasif (IC).
Le deuxième objectif est d'identifier des biomarqueurs biologiques et/ou radiologiques/endosonographiques préopératoires capables de distinguer les IPMN à faible risque et à haut risque de progression du cancer dans une étude prospective en recrutant une cohorte de 186 (dont 145 réséqués chirurgicalement). ) malades.
Le troisième objectif est de valider prospectivement des biomarqueurs biologiques et/ou radiologiques/endosonographiques (précédemment identifiés et optimisés) sur une nouvelle cohorte de 50 patients atteints d'IPMN subissant une résection chirurgicale.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Jusqu'à 40 % des patients (pts) subissant une imagerie abdominale présentent des kystes pancréatiques insoupçonnés, dont la majorité sont des néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires (TIPMN). Les IPMN sont des précurseurs bien connus de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) sans fenêtre temporelle de progression établie. Les lignes directrices actuelles identifient les stigmates à haut risque (HRS)/critères absolus (AC) et caractéristiques inquiétantes (WF)/critères relatifs (RC) comme indications pour la résection chirurgicale de l'IPMN. Les critères des lignes directrices précédentes se sont révélés associés à une sensibilité élevée mais à une faible spécificité pour la malignité, entraînant un surtraitement des IPMN bénins, un problème clinique pertinent compte tenu de la morbidité/mortalité élevée de la pancréatectomie. Actuellement, il n'existe aucun biomarqueur hématique disponible dans le sang périphérique, qu'il soit à base d'ADN, d'ARN ou de protéines, permettant d'identifier la dysplasie de haut grade (HGD)/le carcinome invasif (IC). Des tests moléculaires basés sur l'ADN du liquide du kyste pancréatique obtenu lors d'une échographie endoscopique (EUS)/chirurgie ont été développés et sont utilisés pour identifier les néoplasies avancées, avec une bonne sensibilité/spécificité, et donc hypothétiquement, un biomarqueur basé sur l'IPMN HGD/IC pourrait être plus efficace. facilement détecté dans le liquide du kyste ou dans le sang portal. Cette stratégie présente cependant un certain nombre de limites : i) elle est très invasive et coûteuse ii) une mauvaise quantité et qualité du liquide kystique peut conduire à une détection incorrecte (faux négatifs dans les tests moléculaires) ; et iii) un manque de potentiel prédictif de progression dans le temps. De nouveaux outils de diagnostic basés sur des échantillons de sang portal obtenus lors d'une EUS ou des échantillons potentiellement périphériques (de nouveaux biomarqueurs) pourraient surmonter ces limitations.
La PDAC a été associée à des profils inflammatoires et endocriniens/métaboliques modifiés, mais des données limitées sont disponibles sur l'IPMN et d'autres précurseurs. L’inflammation et la progression maligne sont devenues cardinales dans la recherche sur le cancer. Les neutrophiles et cytokines associés aux tumeurs, notamment le TNFalpha et l'IL-1ß, ont également été associés à une progression maligne dans l'IPMN. Environ 40 à 70 % des patients atteints de PDAC souffrent de diabète ou d'altérations de l'homéostasie du glucose. L'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, l'altération de la production de facteurs de croissance insulinomimétiques, l'inflammation chronique et le syndrome métabolique induits par le diabète ont été associés au cancer. Dans une large cohorte d'IPMN réséqués, le diabète préopératoire était significativement associé à l'HGD/IC, et le risque d'IC était le plus élevé chez les patients atteints de diabète d'apparition récente.
L'obésité est également un facteur de risque bien connu pour la PDAC ; les cytokines proinflammatoires, appelées adipokines, sont libérées principalement par le tissu adipeux viscéral stimulant une angiogenèse aberrante. Une association entre l’obésité viscérale et l’infiltration graisseuse pancréatique avec une faible survie a été trouvée chez les patients PDAC. Dans le cadre de l'IPMN, dans une très petite cohorte de patients réséqués, un IMC significativement plus élevé était associé à une augmentation du taux d'IPMN maligne.
L'EUS, la tomodensitométrie (CT) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont utiles dans la pratique clinique actuelle pour étudier et surveiller les maladies pancréatiques. Ce sont toutes des techniques d'imagerie qui permettent de caractériser les altérations pancréatiques et de détecter simultanément les altérations endocrino-métaboliques (c'est-à-dire l'obésité viscérale, la stéatose hépatique, l'infiltration graisseuse pancréatique) pouvant être associées à des maladies pancréatiques.
La littérature actuelle débat encore de la supériorité de l’imagerie radiologique (en particulier l’IRM) ou de l’échographie endoscopique pour identifier les caractéristiques inquiétantes/les stigmates à haut risque et pour distinguer correctement les IPMN bénins/malins. L'analyse préliminaire réalisée dans le cadre de cette étude, en particulier dans la cohorte rétrospective A, visant à valider les lignes directrices internationales et européennes, confirme le rôle important de l'EUS dans l'identification du risque de malignité dans les IPMN. En fait, 31/116 patients (26,7 %) présentant un WF à l'IRM ont été « éclipsés » par l'EUS et la majorité d'entre eux (77,4 %) présentaient une tumeur maligne au moment de la pathologie finale. Par ailleurs, l’EUS a confirmé les résultats de l’IRM dans 87,5 % des cas, dont 72,4 % de WF radiologique.
L'association entre l'obésité, le diabète, l'inflammation, les altérations de voies endocriniennes/métaboliques spécifiques et le développement d'un cancer du pancréas dû à ses précurseurs (IPMN) est plus complexe et nécessite des investigations plus approfondies.
Les hypothèses principales de cette étude sont les suivantes : i) une sélection plus précise des patients pourrait limiter le problème du surtraitement, ii) les IPMN bénins/indolents ont un profil endocrinien/métabolique/inflammatoire (EMI) distinct de ceux atteints d'HGD/IC, et donc cette recherche poursuit les trois objectifs spécifiques suivants.
Objectif 1 : Évaluer rétrospectivement et valider les versions mises à jour des lignes directrices internationales et européennes pour la prise en charge de l'IPMN (cohorte A) Objectif 2 : Identifier des biomarqueurs biologiques et/ou d'imagerie préopératoires pour distinguer les niveaux faibles des niveaux élevés. risque IPMN de progression du cancer dans une étude prospective de patients réséqués chirurgicalement (cohorte B) Objectif 2.1 : Comparer l'IRM et l'EUS dans l'évaluation préopératoire des IPMN et par rapport aux résultats pathologiques. En particulier, le critère d'évaluation principal sera l'identification de l'atteinte du canal pancréatique principal. Les critères d'évaluation secondaires seront l'évaluation du degré d'implication du canal principal (extension de l'implication de l'IPMN, diamètre du MPD à des points prédéterminés, diamètre maximum du MPD), la présence de parois canalaires épaissies, de nodules muraux et les caractéristiques du parenchyme environnant (infiltration graisseuse/ pancréas en voie de disparition).
Objectif 3 : Valider prospectivement les biomarqueurs biologiques et/ou d'imagerie précédemment identifiés (objectif 2) chez les patients atteints d'IPMN subissant une résection chirurgicale (cohorte C)
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Stefano Crippa, MD
- Numéro de téléphone: +39 0226437811
- E-mail: crippa.stefano@hsr.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Paolo Camisa, MD
- Numéro de téléphone: +39 0226436046
- E-mail: camisa.paoloriccardo@hsr.it
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20132
- Recrutement
- San Raffaele Hospital
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Contact:
- Stefano Crippa, MD
- Numéro de téléphone: +39 0226436046
- E-mail: crippa.stefano@hsr.it
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Contact:
- Stefano Crippa, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
cohorte A : critères d’inclusion :
- IPMN prouvés histologiquement avec des données pathologiques complètes (type d'IPMN, grade de dysplasie ; pour les IPMN invasives : classement, classification pTNM, présence de périneural (infiltration microvasculaire)
- disponibilité de critères cliniques et d'imagerie pour les résections chirurgicales définis par les directives internationales et européennes (caractéristiques inquiétantes et stigmates à haut risque selon les directives internationales et critères absolus/relatifs de chirurgie selon les directives européennes
- âge ≥18 ans
critères d'exclusion :
- manque de données cliniques et radiologiques préopératoires selon les deux recommandations
Cohortes B et C :
critères d'inclusion:
- Âge >= 18 ans
- Indice de comorbidité de Charlson <7
- indication chirurgicale en cas de suspicion de MPIP
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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Cohorte A
Une étude rétrospective d'une cohorte de 350 patients réséqués avec une IPMN confirmée histologiquement, diagnostiquée du 1er janvier 2009 au 31 mai 2018 suivant ces critères d'inclusion :
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Cohorte B
Une étude observationnelle prospective dont le but est d'identifier les profils EMI et les biomarqueurs radiologiques/endosonographiques associés aux IPMN retirés chirurgicalement avec HGD/IC. Les patients diagnostiqués avec IPMN et candidats à la résection avec les critères d'inclusion suivants seront inscrits :
A l'admission, les patients seront informés par PI ou ses délégués de l'étude, et il leur sera demandé de signer les consentements éclairés spécifiques (voir par. 5.1) Au cours de l'évaluation préopératoire standard, tous les patients subiront une IRM. et EUS, dans un délai maximum de 3 mois entre les examens. |
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Cohorte C
Une étude prospective ayant pour objectif de valider le(s) biomarqueur(s) potentiel(s) identifié(s) dans la cohorte B. Les patients avec un diagnostic de candidat IPMN à la résection avec les critères d'inclusion suivants seront inscrits :
Lors de l'admission, les patients seront informés par le PI ou ses délégués de l'étude et il leur sera demandé de signer des consentements éclairés spécifiques. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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évaluation de la meilleure ligne directrice entre les lignes directrices internationales et européennes
Délai: de la collecte de la cohorte rétrospective à 12 mois
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Les critères inclus dans les deux lignes directrices seront appliqués rétrospectivement à 350 patients atteints d'IPMN réséqué. Les données cliniques de pathologie et d'imagerie seront extraites des systèmes d'archives institutionnelles. Comme nous ne serons peut-être pas en mesure d'identifier une ligne directrice plus précise, nous pouvons sélectionner des critères spécifiques dans chacune des deux lignes directrices, sélectionnant ainsi p patients pour une intervention chirurgicale sur la base d'une combinaison de critères des deux lignes directrices. Les meilleurs critères identifiés seront appliqués pour sélectionner la cohorte de découverte et la cohorte de validation des études prospectives. |
de la collecte de la cohorte rétrospective à 12 mois
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profil endocrinien, métabolique et inflammatoire
Délai: de l'inscription à 8 mois
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Les paramètres suivants seront mesurés dans le sérum/plasma périphérique et portal et dans le liquide du kyste avec des kits disponibles dans le commerce
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de l'inscription à 8 mois
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biomarqueur(s) basé(s) sur l'imagerie
Délai: au moment de l'inscription
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Conformément à la pratique clinique actuelle des normes de soins dans notre établissement, tous les patients subiront une cholangiopancréatographie IRM avec contraste 1,5T (MRCP) avec protocole d'acquisition 3D des canaux pancréatiques/arbre biliaire.
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au moment de l'inscription
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évaluation de la précision des biomarqueurs dans la prédiction du diagnostic pathologique
Délai: à la fin de l'inscription
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la précision de l'identification de l'IPMN malin des biomarqueurs identifiés sera testée.
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à la fin de l'inscription
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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évaluation de la précision de l'IRM par rapport à l'EUSP pour identifier l'implication du canal pancréatique principal
Délai: à la fin de l'inscription
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à la fin de l'inscription
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs par site
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Kystes
- Tumeurs canalaires, lobulaires et médullaires
- Tumeurs intracanalaires pancréatiques
- Tumeurs
- Tumeurs pancréatiques
- Kyste pancréatique
- Tumeurs, kystiques, mucineuses et séreuses
Autres numéros d'identification d'étude
- EMI-IPMN
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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