Endokriiniset, metaboliset, tulehdukselliset biomarkkerit korkealaatuisen dysplasian/invasiivisen karsinooman tunnistamiseksi potilailla, joilla on haiman IPMN (EMI-IPMN)

Jopa 40 %:lla potilaista (pts), joille tehdään vatsan alueen kuvantaminen, on epäillyt haimakystat, joista suurin osa on intraduktaalisia papillaaristen limakalvojen kasvaimia (IPMN). IPMN:t ovat hyvin tunnettuja haiman duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) esiasteita, joilla ei ole vakiintunutta ajallista etenemisikkunaa. Nykyiset ohjeet määrittelevät suuren riskin leimautuneet (HRS) / absoluuttiset kriteerit (AC) ja huolestuttavat piirteet (WF) / suhteelliset kriteerit (RC) indikaatioiksi IPMN:n kirurgiseen resektioon. Aiempien ohjekriteerien havaittiin liittyvän korkeaan herkkyyteen, mutta alhaiseen spesifisyyteen pahanlaatuisille kasvaimille, mikä johti hyvänlaatuisten IPMN:ien ylihoitoon, mikä on kliinisesti merkityksellinen ongelma, kun otetaan huomioon haimanpoistoleikkauksen korkea sairastuvuus/kuolleisuus. Tällä hetkellä perifeerisessä veressä ei ole saatavilla hemaattisia biomarkkereita, olivatpa ne DNA-, RNA- tai proteiinipohjaisia, joilla voidaan tunnistaa korkea-asteinen dysplasia (HGD) / invasiivinen karsinooma (IC). Endoskooppisen ultraäänen (EUS)/leikkauksen aikana saadun haiman kystanesteen DNA-pohjaista molekyylitestausta on kehitetty ja niitä käytetään pitkälle edenneen neoplasian tunnistamiseen, jolla on hyvä herkkyys/spesifisyys, ja siksi hypoteettisesti IPMN HGD/IC-pohjainen biomarkkeri voisi olla parempi. havaitaan helposti kystanesteestä tai portaaliverestä. Tällä strategialla on kuitenkin useita rajoituksia: i) se on erittäin invasiivinen ja kallista ii) kystanesteen heikko määrä ja laatu voi johtaa virheelliseen havaitsemiseen (vääriä negatiivisia molekyylitesteissä); ja iii) ajan mittaan etenemisen ennakoivan potentiaalin puute. Uudet diagnostiset työkalut, jotka perustuvat EUS:n aikana saatuihin portaaliverinäytteisiin tai mahdollisesti perifeerisiin näytteisiin (uusista biomarkkereista), voivat voittaa nämä rajoitukset.

PDAC on yhdistetty muuttuneisiin tulehdus- ja endokriinisiin/aineenvaihduntaprofiileihin, mutta IPMN:stä ja muista prekursoreista on saatavilla vain vähän tietoa. Tulehduksesta ja pahanlaatuisesta etenemisestä on tullut syöpätutkimuksen kardinaalia. Kasvaimeen liittyvät neutrofiilit ja sytokiinit, mukaan lukien TNFalpha ja IL-1ß, on yhdistetty pahanlaatuiseen etenemiseen myös IPMN:ssä. Noin 40–70 % PDAC-potilaista kokee diabeteksen tai muutoksia glukoosin homeostaasissa. Diabetes-indusoitu hyperglykemia, hyperinsulinemia, insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden tuotanto, krooninen tulehdus ja metabolinen oireyhtymä on yhdistetty syöpään. Suuressa kohortissa resektoituja IPMN:itä preoperatiivinen diabetes liittyi merkitsevästi HGD/IC:hen, ja IC:n riski oli suurin potilailla, joilla oli äskettäin alkanut diabetes.

Liikalihavuus on myös hyvin tunnettu PDAC:n riskitekijä; proinflammatorisia sytokiineja, jotka tunnetaan nimellä adipokiinit, vapautuvat pääasiassa viskeraalisesta rasvakudoksesta, mikä stimuloi poikkeavaa angiogeneesiä. PDAC-potilailla havaittiin yhteys viskeraalisen liikalihavuuden ja haiman rasvainfiltraation ja huonon eloonjäämisen välillä. IPMN:n yhteydessä erittäin pienessä resektoitujen potilaiden ryhmässä merkittävästi korkeampi BMI liittyi pahanlaatuisten IPMN:n lisääntyneeseen määrään.

EUS, tietokonetomografia (CT) ja magneettikuvaus (MRI) ovat käyttökelpoisia nykyisessä kliinisessä käytännössä haimasairauksien tutkimiseen ja seurantaan. Ne ovat kaikki kuvantamistekniikoita, joiden avulla voidaan karakterisoida haiman muutoksia ja samanaikaisesti havaita endokriino-aineenvaihduntamuutoksia (eli sisäelinten liikalihavuus, maksan rasvakudos, haiman rasvainfiltraatio), jotka voivat liittyä haimasairauksiin.

Nykyisessä kirjallisuudessa kiistellään edelleen radiologisen kuvantamisen (erityisesti MRI) tai endoskooppisen ultraäänen paremmuudesta huolestuttavien piirteiden/korkean riskin leimautumisen tunnistamisessa ja hyvänlaatuisten/pahanlaatuisten IPMN:ien oikeassa erottamisessa. Tämän tutkimuksen yhteydessä tehty alustava analyysi, erityisesti retrospektiivisessä A-kohortissa, jonka tarkoituksena on validoida kansainväliset ja eurooppalaiset suuntaviivat, tukee EUS:n tärkeää roolia IPMN:ien pahanlaatuisuuden riskin tunnistamisessa. Itse asiassa 31/116 potilasta (26,7 %), joilla oli WF magneettikuvauksessa, oli EUS:n toimesta ja suurimmalla osalla näistä (77,4 %) oli pahanlaatuinen kasvain lopullisessa patologiassa. Lisäksi EUS vahvisti MRI-löydökset 87,5 %:ssa tapauksista, mukaan lukien 72,4 %:ssa radiologisesta WF:stä.

Liikalihavuuden, diabeteksen, tulehduksen, tiettyjen endokriinisten/aineenvaihduntareittien muutosten ja haimasyövän kehittymisen sen esiasteista (IPMN) välinen yhteys on monimutkaisempi ja vaatii lisätutkimuksia.

Tämän tutkimuksen ajavat hypoteesit ovat, että i) tarkempi potilaiden valinta voisi rajoittaa ylihoidon ongelmaa, ii) että hyvänlaatuisella/indolentilla IPMN:llä on erottuva endokriininen/metabolinen/tulehdus (EMI) profiili HGD/IC-potilaista, ja siksi. tällä tutkimuksella on seuraavat kolme erityistä tavoitetta.

Tavoite 1: Arvioida ja validoida jälkikäteen päivitetyt versiot kansainvälisistä ja eurooppalaisista IPMN:n hallintaa koskevista ohjeista (kohortti A) Tavoite 2: Tunnistaa ennen leikkausta biologiset ja/tai kuvantamisbiomarkkerit, joiden avulla voidaan erottaa matalat ja korkeat riski IPMN syövän etenemiselle prospektiivisessa tutkimuksessa kirurgisesti leikatuilla potilailla (kohortti B) Tavoite 2.1: Vertaa MRI- ja EUS-tutkimusta IPMN:ien ja patologisten löydösten ennen leikkausta koskeva arviointi. Erityisesti ensisijainen päätetapahtuma on pääasiallisen haimatiehyen osallistumisen tunnistaminen. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat päätiehyen vaikutuksen asteen arviointi (IPMN:n laajeneminen, MPD:n halkaisija ennalta määrätyissä kohdissa, MPD:n enimmäishalkaisija), paksuuntuneiden kanavan seinämien, seinämaalauksen kyhmyjen ja ympäröivän parenkyymin ominaisuudet (rasvainfiltraatio/ katoava haima).

Tavoite 3: Aiemmin tunnistetut biologiset ja/tai kuvantamisbiomarkkerit (tavoite 2) validoidaan prospektiivisesti potilailla, joilla on IPMN ja joille tehdään kirurginen resektio (kohortti C)