Endokrine, metabolische und entzündliche Biomarker zur Identifizierung von hochgradiger Dysplasie/invasivem Karzinom bei Patienten mit IPMN der Bauchspeicheldrüse (EMI-IPMN)

Bis zu 40 % der Patienten (Patienten), die sich einer Bildgebung des Abdomens unterziehen, weisen unerwartete Pankreaszysten auf, bei den meisten davon handelt es sich um intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN). IPMNs sind bekannte Vorläufer des duktalen Pankreas-Adenokarzinoms (PDAC) ohne etabliertes zeitliches Progressionsfenster. Aktuelle Leitlinien identifizieren Hochrisikostigmata (HRS)/absolute Kriterien (AC) und besorgniserregende Merkmale (WF)/relative Kriterien (RC) als Indikationen für die chirurgische Resektion von IPMN. Bisherige Richtlinienkriterien waren mit einer hohen Sensitivität, aber einer geringen Spezifität für Malignität verbunden, was zu einer Überbehandlung gutartiger IPMNs führte, ein klinisch relevantes Problem angesichts der hohen Morbidität/Mortalität der Pankreatektomie. Derzeit gibt es keine verfügbaren hämatischen Biomarker im peripheren Blut, weder auf DNA-, RNA- noch auf Proteinbasis, die eine hochgradige Dysplasie (HGD)/invasives Karzinom (IC) identifizieren können. DNA-basierte molekulare Tests von Pankreaszystenflüssigkeit, die während eines endoskopischen Ultraschalls (EUS)/einer Operation gewonnen wurde, wurden entwickelt und werden zur Identifizierung fortgeschrittener Neoplasien mit guter Sensitivität/Spezifität verwendet. Hypothetisch könnte daher ein IPMN-HGD/IC-basierter Biomarker mehr sein leicht in der Zystenflüssigkeit oder im Pfortaderblut nachweisbar. Diese Strategie weist jedoch eine Reihe von Einschränkungen auf: i) Sie ist äußerst invasiv und kostspielig. ii) Eine schlechte Menge und Qualität der Zystenflüssigkeit kann zu einer falschen Erkennung führen (falsch negative Ergebnisse bei molekularen Tests). und iii) ein Mangel an Vorhersagepotenzial für die Progression im Laufe der Zeit. Neue Diagnosetools, die auf Pfortaderblutproben basieren, die während der EUS gewonnen wurden, oder möglicherweise peripheren Proben (neuer Biomarker) können diese Einschränkungen überwinden.

PDAC wurde mit veränderten Entzündungs- und endokrinen/metabolischen Profilen in Verbindung gebracht, es liegen jedoch nur begrenzte Daten zu IPMN und anderen Vorläufern vor. Entzündungen und bösartige Progression sind in der Krebsforschung zu einem zentralen Thema geworden. Tumorassoziierte Neutrophile und Zytokine, einschließlich TNFalpha und IL-1ß, wurden auch bei IPMN mit einem malignen Fortschreiten in Verbindung gebracht. Etwa 40–70 % der Patienten mit PDAC leiden an Diabetes oder Veränderungen der Glukosehomöostase. Diabetes-induzierte Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, veränderte Produktion von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren, chronische Entzündungen und metabolisches Syndrom wurden mit Krebs in Verbindung gebracht. In einer großen Kohorte resezierter IPMNs war präoperativer Diabetes signifikant mit HGD/IC assoziiert, und das IC-Risiko war bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Diabetes am höchsten.

Fettleibigkeit ist ebenfalls ein bekannter Risikofaktor für PDAC; Proinflammatorische Zytokine, sogenannte Adipokine, werden hauptsächlich aus viszeralem Fettgewebe freigesetzt und stimulieren eine abnormale Angiogenese. Bei PDAC-Patienten wurde ein Zusammenhang zwischen viszeraler Fettleibigkeit und Fettinfiltration der Bauchspeicheldrüse mit schlechter Überlebensrate festgestellt. Bei IPMN war in einer sehr kleinen Kohorte resezierter Patienten ein signifikant höherer BMI mit einer erhöhten Rate an malignen IPMN verbunden.

EUS, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) werden in der aktuellen klinischen Praxis zur Untersuchung und Überwachung von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse eingesetzt. Bei allen handelt es sich um bildgebende Verfahren, die es ermöglichen, Veränderungen der Bauchspeicheldrüse zu charakterisieren und gleichzeitig endokrin-metabolische Veränderungen (z. B. viszerale Adipositas, Lebersteatose, Fettinfiltration der Bauchspeicheldrüse) zu erkennen, die mit Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse in Zusammenhang stehen können.

In der aktuellen Literatur wird immer noch über die Überlegenheit der radiologischen Bildgebung (insbesondere MRT) oder des endoskopischen Ultraschalls bei der Identifizierung besorgniserregender Merkmale/Risikostigmata und bei der korrekten Unterscheidung gutartiger/bösartiger IPMNs debattiert. Die im Rahmen dieser Studie durchgeführte vorläufige Analyse, insbesondere in der retrospektiven Kohorte A, die auf die Validierung internationaler und europäischer Leitlinien abzielt, bestätigt die wichtige Rolle des EUS bei der Identifizierung des Malignitätsrisikos bei IPMNs. Tatsächlich wurden 31/116 Patienten (26,7 %) mit WF im MRT durch EUS „in den Hintergrund gerückt“, und die Mehrheit von ihnen (77,4 %) hatte bei der endgültigen Pathologie eine bösartige Erkrankung. Darüber hinaus bestätigte EUS die MRT-Befunde in 87,5 % der Fälle, darunter 72,4 % der radiologischen WF.

Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, Diabetes, Entzündungen, Veränderungen spezifischer endokriner/Stoffwechselwege und der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs aus seinen Vorläufern (IPMN) ist komplexer und bedarf weiterer Untersuchungen.

Die treibenden Hypothesen dieser Studie sind, dass i) eine genauere Patientenauswahl das Problem der Überbehandlung begrenzen könnte, ii) dass gutartige/indolente IPMN ein unterscheidbares endokrines/metabolisches/entzündliches (EMI) Profil haben als solche mit HGD/IC und daher Diese Forschung verfolgt die folgenden drei spezifischen Ziele.

Ziel 1: Retrospektive Bewertung und Validierung der aktualisierten Versionen internationaler und europäischer Leitlinien für das Management von IPMN (Kohorte A). Ziel 2: Identifizierung präoperativer biologischer und/oder bildgebender Biomarker zur Unterscheidung von niedrig- und hoch- Risiko-IPMN für das Fortschreiten des Krebses in einer prospektiven Studie an chirurgisch resezierten Patienten (Kohorte B) Ziel 2.1: Vergleich von MRT und EUS bei der präoperativen Bewertung von IPMNs und in Bezug darauf zu pathologischen Befunden. Der primäre Endpunkt wird insbesondere die Identifizierung der Hauptbeteiligung des Pankreasganges sein. Sekundäre Endpunkte sind die Bewertung des Ausmaßes der Beteiligung des Hauptgangs (Ausdehnung der IPMN-Beteiligung, MPD-Durchmesser an vorgegebenen Punkten, maximaler Durchmesser des MPD), das Vorhandensein verdickter Gangwände, Wandknötchen und die Eigenschaften des umgebenden Parenchyms (Fettinfiltration/ verschwindende Bauchspeicheldrüse).

Ziel 3: Prospektive Validierung zuvor identifizierter biologischer und/oder bildgebender Biomarker (Ziel 2) bei Patienten mit IPMN, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen (Kohorte C)