Endokrina, metabola, inflammatoriska biomarkörer för att identifiera höggradig dysplasi/invasiv karcinom hos patienter med IPMN i bukspottkörteln (EMI-IPMN)

Upp till 40 % av patienterna (pts) som genomgår abdominal avbildning har oanade cystor i bukspottkörteln, varav majoriteten intraduktala papillära mucinösa neoplasmer (IPMN). IPMN: er är välkända prekursorer för pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC) utan ett etablerat tidsperspektiv för progression. Nuvarande riktlinjer identifierar högriskstigmata (HRS)/absoluta kriterier (AC) och oroande egenskaper (WF)/relativa kriterier (RC) som indikationer för kirurgisk resektion av IPMN. Tidigare riktlinjekriterier visade sig vara associerade med hög sensitivitet men låg specificitet för malignitet, vilket resulterade i en överbehandling av benigna IPMN, en klinisk relevant fråga med tanke på den höga morbiditeten/dödligheten vid pankreatektomi. För närvarande finns det inga tillgängliga hematiska biomarkörer i perifert blod, vare sig de är DNA, RNA eller proteinbaserade, som kan identifiera höggradig dysplasi (HGD)/invasivt karcinom (IC). DNA-baserad molekylär testning av pankreascystavätska erhållen under endoskopisk ultraljud (EUS)/kirurgi har utvecklats och används för att identifiera avancerad neoplasi, med god sensitivitet/specificitet, och därför hypotetiskt skulle en IPMN HGD/IC-baserad biomarkör kunna vara mer lätt detekteras i cystavätska eller i portalblod. Denna strategi har dock ett antal begränsningar: i) den är mycket invasiv och kostsam ii) dålig kvantitet och kvalitet på cystavätska kan leda till felaktig upptäckt (falskt negativ vid molekylär testning); och iii) brist på prediktiv potential för progression över tid. Nya diagnostiska verktyg baserade på prover av portalblod som erhållits under EUS eller potentiellt perifera prover (av nya biomarkörer) kan övervinna dessa begränsningar.

PDAC har associerats med förändrade inflammatoriska och endokrina/metaboliska profiler men begränsade data finns tillgängliga om IPMN och andra prekursorer. Inflammation och malign progression har blivit kardinal i cancerforskningen. Tumörassocierade neutrofiler och cytokiner, inklusive TNFalfa och IL-1ß, har associerats med malign progression även vid IPMN. Cirka 40-70 % av patienterna med PDAC upplever diabetes eller förändringar av glukoshomeostas. Diabetesinducerad hyperglykemi, hyperinsulinemi, förändrad produktion av insulinliknande tillväxtfaktorer, kronisk inflammation och metabolt syndrom har associerats med cancer. I en stor kohort av resekerade IPMN var preoperativ diabetes signifikant associerad med HGD/IC, och risken för IC var högst hos patienter med nyligen debuterad diabetes.

Fetma är också en välkänd riskfaktor för PDAC; proinflammatoriska cytokiner, kända som adipokiner, frisätts huvudsakligen från visceral fettvävnad som stimulerar avvikande angiogenes. Ett samband mellan visceral fetma och pankreatisk fettinfiltration med dålig överlevnad hittades hos PDAC-patienter. I samband med IPMN, i en mycket liten kohort av resekerade patienter, var signifikant högre BMI associerad med en ökad frekvens av maligna IPMN.

EUS, datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRT) är användbara i nuvarande klinisk praxis för att studera och övervaka pankreassjukdomar. De är alla avbildningstekniker som gör det möjligt att karakterisera förändringar i bukspottkörteln och samtidigt upptäcka endokrino-metabola förändringar (d.v.s. visceral fetma, leversteatos, pankreatisk fettinfiltration) som kan vara associerade med pankreassjukdomar.

Aktuell litteratur diskuterar fortfarande överlägsenheten hos radiologisk avbildning (särskilt MRI) eller endoskopiskt ultraljud för att identifiera oroande egenskaper/högriskstigmata och för att korrekt särskilja benigna/maligna IPMN. Preliminär analys utförd i samband med denna studie, specifikt i retrospektiv kohort A, som syftar till att validera internationella och europeiska riktlinjer, stödjer en viktig roll för EUS för att identifiera risken för malignitet i IPMN. Faktum är att 31/116 patienter (26,7 %) med WF vid MRT "upstages" av EUS och majoriteten av dessa (77,4 %) hade malignitet vid slutlig patologi. Dessutom bekräftade EUS MRT-fynd i 87,5 % av fallen, inklusive 72,4 % av radiologiska WF.

Sambandet mellan fetma, diabetes, inflammation, förändringar av specifika endokrina/metabola vägar och utveckling av pankreascancer från dess prekursorer (IPMN) är mer komplexa och behöver ytterligare undersökningar.

Drivhypoteserna i denna studie är att i) ett mer exakt patientval kan begränsa problemet med överbehandling, ii) att benign/indolent IPMN har en särskiljbar endokrin/metabolisk/inflammatorisk (EMI) profil från de med HGD/IC, och därför denna forskning har följande tre specifika syften.

Syfte 1: Att i efterhand utvärdera och validera de uppdaterade versionerna av internationella och europeiska riktlinjer för hantering av IPMN (Kohort A) Syfte 2: Att identifiera preoperativa biologiska och/eller avbildningsbiomarkörer för att särskilja låg- och hög- risk IPMN för cancerprogression i en prospektiv studie av kirurgiskt resekerade patienter (Kohort B) Syfte 2.1: Att jämföra MRT och EUS i den preoperativa utvärderingen av IPMN och med avseende på patologiska fynd. I synnerhet kommer det primära effektmåttet att vara identifieringen av huvudinblandning i pankreaskanalen. Sekundära slutpunkter kommer att vara utvärdering av graden av involvering av huvudkanalen (förlängning av IPMN-inblandning, MPD-diameter vid förutbestämda punkter, maximal diameter för MPD), närvaron av förtjockade kanalväggar, muralknölar och egenskaperna hos det omgivande parenkymet (fettinfiltration/ försvinnande bukspottkörteln).

Syfte 3: Att prospektivt validera biologiska och/eller avbildningsbiomarkörer som tidigare identifierats (Syfte 2) på patienter med IPMN som genomgår kirurgisk resektion (Kohort C)