Biomarcadores endócrinos, metabólicos e inflamatórios para identificar displasia de alto grau/carcinoma invasivo em pacientes com IPMN do pâncreas (EMI-IPMN)

Até 40% dos pacientes (pts) submetidos a exames de imagem abdominais apresentam cistos pancreáticos insuspeitos, a maioria dos quais neoplasias mucinosas papilares intraductais (IPMN). IPMNs são precursores bem conhecidos do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sem uma janela temporal de progressão estabelecida. As diretrizes atuais identificam estigmas de alto risco (SHR)/critérios absolutos(AC) e características preocupantes(WF)/critérios relativos(CR) como indicações para ressecção cirúrgica de IPMN. Descobriu-se que critérios de diretrizes anteriores estavam associados a alta sensibilidade, mas baixa especificidade para malignidade, resultando em um tratamento excessivo de IPMNs benignos, uma questão clínica relevante considerando a alta morbidade/mortalidade da pancreatectomia. Atualmente, não existem biomarcadores hemáticos disponíveis no sangue periférico, sejam eles de DNA, RNA ou baseados em proteínas, que possam identificar Displasia de Alto Grau (DCH)/Carcinoma Invasivo (CI). Testes moleculares baseados em DNA de fluido de cisto pancreático obtidos durante ultrassonografia endoscópica (EUS)/cirurgia foram desenvolvidos e são usados ​​para identificar neoplasia avançada, com boa sensibilidade/especificidade e, portanto, hipoteticamente, um biomarcador IPMN baseado em HGD/IC poderia ser mais facilmente detectado no líquido do cisto ou no sangue portal. Esta estratégia, no entanto, tem uma série de limitações: i) é altamente invasiva e dispendiosa; ii) a má quantidade e qualidade do fluido do cisto pode levar à detecção incorreta (falsos negativos em testes moleculares); e iii) falta de potencial preditivo de progressão ao longo do tempo. Novas ferramentas de diagnóstico baseadas em amostras de sangue portal obtidas durante EUS ou amostras potencialmente periféricas (de novos biomarcadores) podem superar essas limitações.

O PDAC tem sido associado a perfis inflamatórios e endócrinos/metabólicos alterados, mas há dados limitados disponíveis sobre IPMN e outros precursores. A inflamação e a progressão maligna tornaram-se fundamentais na pesquisa do câncer. Neutrófilos e citocinas associados a tumores, incluindo TNFalfa e IL-1ß, têm sido associados à progressão maligna também em IPMN. Cerca de 40-70% dos pacientes com PDAC apresentam diabetes ou alterações na homeostase da glicose. Hiperglicemia induzida por diabetes, hiperinsulinemia, produção alterada de fatores de crescimento semelhantes à insulina, inflamação crônica e síndrome metabólica têm sido associadas ao câncer. Em uma grande coorte de IPMNs ressecados, o diabetes pré-operatório foi significativamente associado à HGD/CI, e o risco de CI foi maior em pacientes com diabetes de início recente.

A obesidade também é um fator de risco bem conhecido para PDAC; citocinas pró-inflamatórias, conhecidas como adipocinas, são liberadas principalmente do tecido adiposo visceral, estimulando a angiogênese aberrante. Uma associação entre obesidade visceral e infiltração gordurosa pancreática com baixa sobrevida foi encontrada em pacientes com PDAC. No contexto do IPMN, numa coorte muito pequena de pacientes ressecados, o IMC significativamente mais elevado foi associado a um aumento da taxa de IPMN maligno.

EUS, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI) são úteis na prática clínica atual para estudar e monitorar doenças pancreáticas. São todas técnicas de imagem que permitem caracterizar alterações pancreáticas e simultaneamente detectar alterações endócrino-metabólicas (ou seja, obesidade visceral, esteatose hepática, infiltração gordurosa pancreática) que podem estar associadas a doenças pancreáticas.

A literatura atual ainda está debatendo a superioridade da imagem radiológica (especificamente ressonância magnética) ou ultrassonografia endoscópica na identificação de características preocupantes/estigmas de alto risco e na distinção correta de IPMNs benignos/malignos. A análise preliminar realizada no contexto deste estudo, especificamente na Coorte A retrospectiva, destinada a validar as diretrizes internacionais e europeias, apoia um papel importante da EUS na identificação do risco de malignidade em IPMNs. Na verdade, 31/116 pacientes (26,7%) com WF na ressonância magnética foram "superados" pela EUS e a maioria destes (77,4%) apresentava malignidade na patologia final. Além disso, a EUS confirmou os achados da ressonância magnética em 87,5% dos casos, incluindo 72,4% dos WF radiológicos.

A associação entre obesidade, diabetes, inflamação, alterações de vias endócrinas/metabólicas específicas e desenvolvimento de câncer pancreático a partir de seus precursores (IPMN) é mais complexa e necessita de mais investigações.

As hipóteses principais deste estudo são que i) uma seleção mais precisa dos pacientes poderia limitar o problema do tratamento excessivo, ii) que os IPMN benignos/indolentes têm um perfil endócrino/metabólico/inflamatório (EMI) distinguível daqueles com HGD/IC e, portanto, esta pesquisa tem os seguintes três objetivos específicos.

Objetivo 1: Avaliar retrospectivamente e validar as versões atualizadas das diretrizes internacionais e europeias para o manejo de IPMN (Coorte A) Objetivo 2: Identificar biomarcador(es) biológico(s) e/ou de imagem pré-operatório(s) para distinguir baixo versus alto risco de IPMN para progressão do câncer em um estudo prospectivo de pacientes ressecados cirurgicamente (Coorte B) Objetivo 2.1: Comparar ressonância magnética e EUS na avaliação pré-operatória de IPMNs e com relação aos achados patológicos. Em particular, o desfecho primário será a identificação do envolvimento do ducto pancreático principal. Os desfechos secundários serão a avaliação do grau de envolvimento do ducto principal (extensão do envolvimento do IPMN, diâmetro do MPD em pontos predeterminados, diâmetro máximo do MPD), a presença de paredes ductais espessadas, nódulos murais e as características do parênquima circundante (infiltração gordurosa/ pâncreas desaparecido).

Objetivo 3: Validar prospectivamente biomarcadores biológicos e/ou de imagem previamente identificados (Objetivo 2) em pacientes com IPMN submetidos à ressecção cirúrgica (Coorte C)